Oruç ve Kanser: Moleküler Mekanizmalar Ve Klinik Uygulama

by Alex Jimenez | Oruç tutma

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ve Valter D. Longo

Özet | Kanser hücrelerinin besin yoksunluğuna karşı hassasiyeti ve spesifik metabolitlere bağımlılıkları, ortaya çıkan kanser işaretlerindendir. Oruç tutmak veya oruç taklit eden diyetler (FMD'ler), büyüme faktörlerinde ve metabolit seviyelerinde geniş değişikliklere neden olarak, kanser hücrelerinin adapte olma ve hayatta kalma yeteneğini azaltabilecek ve böylece kanser terapilerinin etkilerini artırabilecek ortamlar oluşturur. Ek olarak, oruç tutulması veya FMD, normal fakat kanser hücrelerinde kemoterapiye direnci arttırmakta ve normal dokularda rejenerasyonu desteklemekte, bu da tedavilerin zararlı ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici yan etkilerini önlemeye yardımcı olabilmektedir. Oruç hastalar tarafından zorlukla tolere edilse de, hem hayvan hem de klinik çalışmalar düşük kalorili FMD çevrimlerinin uygulanabilir ve genel olarak güvenli olduğunu göstermektedir. Oruç veya FMD'lerin tedaviye bağlı advers olaylar ve etkinlik sonuçları üzerindeki etkilerini değerlendiren birkaç klinik çalışma devam etmektedir. FMD'lerin kemoterapi, immünoterapi veya diğer tedavilerle kombinasyonunun, tedavi etkinliğini artırmak, direnç kazanımını önlemek ve yan etkileri azaltmak için potansiyel olarak ümit verici bir strateji teşkil ettiğini öneriyoruz.

Diyet ve yaşam tarzı ile ilgili faktörler, kanser gelişim riskinin kilit belirleyicileridir., bazı kanserlerin diğerlerinden daha fazla beslenme alışkanlıklarına bağlı olmasıyla1�9. Bu nosyona uygun olarak, obezitenin Birleşik Devletler'deki kansere bağlı tüm mortalitenin% 14'ini% 20'ine göre hesapladığı tahmin edilmektedir. Eyaletleri7, Gelişme riskini azaltmak için beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili kılavuzlara öncülük etmek kanser6. Buna ek olarak, kanser hücrelerinin büyüme karşıtı sinyallere (onkojenik mutasyonlar nedeniyle) karşı gelme eğilimi (onkojenik mutasyonlar nedeniyle) 10 ve açlık koşullarına uygun şekilde uyum sağlayamamaları11,12 göz önüne alındığında, normal dokuların değil, kanser hücrelerinin ortaya çıkma eğilimi göz önüne alındığında, Bazı kalori sınırlı diyetler ayrıca kanser önleme ve belki de antikanser ajanların etkililiğini ve tolere edilebilirliğini artırmanın bir yolu olarak kanser tedavisinin ayrılmaz bir parçası haline gelebilir11.

Geçtiğimiz on yılda, kanser tedavisindeki benzeri görülmemiş değişikliklere ve dikkat çekici gelişmelere tanıklık etmiş olsak da, 14,15, daha etkili ve muhtemelen, iyileştirici yaklaşımlar için tümörler fakat aynı zamanda ve en önemlisi, kanser tedavilerinin yan etkilerini azaltma stratejileri için 15,16. Tedaviye bağlı advers olaylar (TEAE'ler) sorunu tıbbi onkolojideki en önemli engellerden biridir15,16. Aslında, kanserli birçok hasta, hastaneye yatış ve agresif tedaviler gerektirebilecek kanser tedavilerinin akut ve / veya uzun süreli yan etkilerini yaşar (antibiyotikler, hematopoetik büyüme faktörleri ve kan transfüzyonları) ve yaşam kalitelerini derinden etkiler (örneğin, chemotherapyinduced periferik nöropati) 16. Bu nedenle, etkili toksisite hafifletici stratejiler garanti edilir ve önemli tıbbi, sosyal ve ekonomik etkiye sahip olması beklenir15,16.

Oruç sağlıklı hücreleri, farklı kanser hücrelerinin bu terapötik maddelere karşı duyarlı hale getirirken, onları antikanser ilaçlardan kaynaklanan toksik hakaretlere karşı koruyan, yavaş bir bölünmeye ve yüksek oranda korunan bir moda girmeye zorlar. Bu keşif, tek bir diyet müdahalesinin potansiyel olarak kanser tedavisinin farklı ve eşit derecede önemli yönlerini ele almaya yardımcı olabileceği anlamına gelir.

Bu Görüş makalesinde, TEAE'leri köreltmek, aynı zamanda kanseri önlemek ve tedavi etmek için açlık taklidi yapan diyetleri (FMD'ler) kullanmanın biyolojik gerekçesini tartışıyoruz. Ayrıca, bu deneysel yaklaşım 18,19'in uyarılarını ve oruç tutulan veya FMD'lerin kanserli hastalara uygulandığı yayınlanmış ve devam etmekte olan klinik çalışmaları da gösteriyoruz.

Sistemik ve Hücresel Oruç Yanıtı

Oruç tutmak, özellikle adipoz dokusundan ve kısmen kastan salınan karbon kaynaklarını kullanarak enerji ve metabolitleri üretebilecek bir moda geçme ile ilişkili birçok metabolik yolun aktivitesinde değişikliklere yol açar. Dolaşımdaki hormon ve metabolit seviyelerindeki değişiklikler hücre bölünmesinde bir azalmaya neden olur ve metabolik aktivite normal hücrelerin ve sonuçta onları kemoterapötik hakaretlerden korur11,12. Kanser hücreleri, bu açlık koşulları tarafından belirtilen büyüme önleyici emirlere uymamakla birlikte normal hücrelerin ters tepkisine sahip olabilir ve bu nedenle kemoterapi ve diğer kanser tedavilerine karşı duyarlı hale gelebilir.

Oruç için Sistemik Tepki

Oruğa verilen cevap kısmen dolaşımdaki glikoz, insülin, glukagon, büyüme hormonu (GH), IGF1, glukokortikoid seviyelerinde düzenlenir. ve adrenalin. Tipik olarak 6-24 saat süren ilk emilim sonrası faz sırasında, insülin seviyeleri düşmeye başlar ve glukagon seviyeleri yükselir, bu da karaciğer glikojen depolarının parçalanmasını (yaklaşık 24 saat sonra tükenir) ve sonuçta enerji için glikoz salınımını teşvik eder.

Glukagon ve düşük insülin seviyeleri, trigliseritlerin (çoğunlukla yağ dokusunda depolanır) gliserol ve serbest yağ asitlerine parçalanmasını da uyarır. Açlık sırasında, çoğu doku enerji için yağ asitlerini kullanırken, beyin glikoza ve hepatositler tarafından üretilen keton cisimciklerine güvenir (keton cisimleri, yağ asidi a-oksidasyonundan veya ketojenik amino asitlerden üretilen asetil-CoA'dan üretilebilir). Açlığın ketojenik fazında, keton cisimleri, tipik olarak oruç başlangıcından 2 3 gün sonra başlayarak milimolar aralıktaki konsantrasyonlara ulaşır. Yağdan türetilen gliserol ve amino asitlerle birlikte, keton cisimleri, glikoz seviyelerini çoğunlukla beyin tarafından kullanılan yaklaşık 4 mM (dl başına 70 mg) konsantrasyonda tutan glukoneogenezi besler.

Glukokortikoidler ve adrenalin ayrıca metabolik adaptasyonların oruç tutma, kan şekeri seviyelerinin korunmasına yardımcı olur ve lipolysis20,21'ı uyarır. Özellikle, oruç tutmak en azından geçici olarak GH seviyelerini arttırabilse de (glukoneogenezi ve lipolizi arttırmak ve periferik glikoz alımını azaltmak için), oruç tutmak IGF1 seviyelerini düşürür. Ek olarak, açlık koşullarında, IGF1 biyolojik aktivitesi, dolaşımdaki IGF1'e bağlanan ve karşılık gelen hücre yüzeyi reseptörü1 ile etkileşimini önleyen insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 1 (IGFBP22) seviyelerinde bir artışla sınırlandırılır.

Son olarak, açlık, ağırlıklı olarak yağ asidi yıkımını artıran adiponektin seviyelerini yükseltirken, açlığı engelleyen adipositler tarafından yapılan bir hormon olan dolaşımdaki leptin seviyelerini azaltır. Dolayısıyla, sonuçta, oruç tutmaya memeli sistemik tepkisinin özellikleri düşük glikoz ve insülin seviyeleri, yüksek glukagon ve keton cisimleri, düşük IGF23,24 ve leptin seviyeleri ve yüksek adiponektin seviyeleridir.

Oruç Hücresel Tepki

Sağlıklı hücrelerin oruç tutmaya verdiği yanıt evrimsel olarak korunur ve hücre koruması sağlar ve en azından model organizmalarda yaşam süresini ve sağlığı artırdığı gösterilmiştir12,22,25 31. IGF1 Sinyal çağlayan bir anahtardır Sinyal oruç tutmanın hücresel düzeyde etkilerine aracılık eden yol. Normal beslenme altında, protein tüketimi ve artan amino asit seviyeleri IGF1 seviyelerini arttırır ve AKT ve mTOR aktivitesini uyararak protein sentezini artırır. Bunun tersi, açlık sırasında IGF1 seviyeleri ve aşağı akım sinyallemesi azalır, memeli FOXO transkripsiyon faktörlerinin AKT aracılı inhibisyonunu azaltır ve bu transkripsiyon faktörlerinin genleri transaktive etmesine izin vererek hem oksijenaz 1 (HO1), süperoksit dismutaz ( SOD) ve antioksidan aktiviteleri ve koruyucu etkileri olan katalaz 32 34. Yüksek glikoz seviyeleri, protein kinaz A'yı (PKA) uyarır Sinyalana enerji sensörü AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) 35'i olumsuz yönde düzenleyen, sırayla, stres direnci transkripsiyon faktörü erken büyüme yanıtı proteini 1'in (mayada EGR1) (Msn2 ve / veya Msn4) 26,36 ifadesini önler .

Açlık ve sonuçta ortaya çıkan glikoz kısıtlaması, PKA aktivitesini inhibe eder, AMPK aktivitesini arttırır ve EGR1'i aktive eder ve böylece miyokardiyumda olanlar dahil olmak üzere hücre koruyucu etkiler elde eder22,25,26. Son olarak, açlık ve FMD'ler (bileşimleri için aşağıya bakınız) ayrıca, bazıları kanserde rol oynayan, artmış otofaji veya sirtuin aktivitesinin indüksiyonu gibi, moleküler mekanizmalarla rejeneratif etkileri (Kutu 1) teşvik etme kabiliyetine sahiptir22,37-49 .

Kanser FMD'lerinde Diyet Yaklaşımları

Onkolojide hem klinik öncesi hem de klinik olarak daha kapsamlı olarak araştırılan oruç tutmaya dayalı diyet yaklaşımları arasında su orucu (su dışında tüm yiyecek ve içeceklerden uzak durma) ve FMD'ler11,12,17,25,26,50 60 (Tablo 1). Ön klinik veriler, onkolojide, sağlıklı dokulara kemoterapiye bağlı DNA hasarını önlemek ve korunmaya yardımcı olmak gibi klinik olarak anlamlı etkilere ulaşmak için en az 48 saatlik bir orucun gerekli olabileceğini göstermektedir. hasta Kemoterapi sırasında yaşam kalitesi.

Bununla birlikte, çoğu hasta su orucunu tamamlamayı reddeder ya da güçlük çeker ve bununla ilişkili uzun süreli kalori ve mikro besin eksikliğinin potansiyel risklerini haklı çıkarmak zordur. FMD'ler, tıbbi olarak çok düşük kalori (yani, tipik olarak günde 300 ila 1,100 kcal arasında), şeker ve protein bakımından çok düşük diyet rejimleridir ve sadece su ile oruç tutmanın etkilerini yeniden yaratır, ancak daha iyi hasta uyumu ve daha düşük beslenme riski ile 22,61,62. Bir FMD sırasında, hastalar tipik olarak sınırsız miktarda su, küçük, standartlaştırılmış sebze suları, çorbalar, meyve suları, fındık çubukları ve bitkisel çayların yanı sıra mikro besin takviyeleri alırlar. Genel olarak sağlıklı deneklerde 3 aylık 5 günlük bir FMD döngüsünün klinik çalışmasında, diyet iyi tolere edildi ve gövde ve toplam vücut yağı, kan basıncı ve IGF1 seviyeleri azaldı62. Önceki ve devam eden onkolojik klinik çalışmalarda, açlık veya FMD'ler tipik olarak her 3-4 haftada bir, örneğin kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde uygulanmıştır ve süreleri 1 ile 5 gün arasında değişmiştir52,53,58,61,63-68 . Daha da önemlisi, bu çalışmalarda ciddi advers olay (advers olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine göre G3 düzeyi veya üstü) bildirilmemiştir52,53,58,61.

Ketojenik Diyetler

Ketojenik diyetler (KD'ler) normal kalorili, yüksek yağlı ve düşük karbonhidrat içeriğine sahip diyet rejimleridir69,70. Klasik bir KD'de, yağ ağırlığı ile karbonhidrat ve proteinin birleşik ağırlığı arasındaki oran 4: 1'dir. FMD'ler aynı zamanda ketojeniktir çünkü yüksek yağ içeriğine sahiptirler ve dolaşımdaki keton cisimlerinin seviyelerinde önemli yükselmeleri (litre başına? 0.5 mmol) indükleme kabiliyetine sahiptirler. İnsanlarda bir KD aynı zamanda IGF1 ve insülin seviyelerini de düşürebilir (başlangıç ​​değerlerine göre% 20'den fazla), ancak bu etkiler diyetteki karbonhidrat ve protein seviyeleri ve türlerinden etkilenir71. KD'ler kan şekeri seviyelerini düşürebilir, ancak normalde normal aralıkta kalırlar (yani, litre başına> 4.4 mmol) 71.

Özellikle KD'ler, etkinliklerini sınırlandırmaları önerilen PI3K inhibitörlerine yanıt olarak tipik olarak ortaya çıkan glikoz ve insülin artışını önlemek için etkili olabilir72. Geleneksel olarak KD'ler, özellikle çocuklarda refrakter epilepsiyi tedavi etmek için kullanılmıştır69. Fare modellerinde KD'ler, özellikle glioblastoma70,72, 86-3'da antikanser etkileri indükler. Klinik çalışmalar, kanser hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında KH'lerin muhtemelen önemli bir terapötik aktiviteye sahip olmadığını göstermektedir ve bu diyetlerin potansiyel faydalarının, kemoterapi, radyoterapi, antianjiyojenik tedaviler, PIXNUMXK inhibitörleri gibi diğer yaklaşımlarla kombinasyon halinde aranması gerektiğini önermektedir. ve FMDs72,73.

KD'lerin periferik sinirlerde ve hipokampusta nöroprotektif etkileri olduğu bildirilmiştir87,88. Bununla birlikte, KD'lerin aynı zamanda oruç tutmaya veya FMD'lere benzer prorejeneratif etkilere sahip olup olmadığı (Kutu 1) ve KD'lerin canlı memelileri kemoterapinin toksisitesinden korumak için de kullanılıp kullanılamayacağı henüz belirlenmemiştir. Özellikle, açlık veya FMD'lerin rejeneratif etkileri, hücresel bileşenlerin parçalanmasını ve birçok hücrenin ölümünü içeren açlık-tepki modundan geçiş ve hücrelerin ve dokuların geçirdiği yeniden beslenme periyoduyla maksimize edilmiş gibi görünmektedir. rekonstrüksiyon 22. KD'ler açlık moduna girmeye zorlamadığından, hücre içi bileşenlerin ve dokuların büyük bir parçalanmasını teşvik etmediğinden ve bir yeniden besleme periyodu içermediğinden, FMD yeniden besleme sırasında gözlemlenen koordineli rejenerasyon türüne neden olma olasılığı düşüktür.

Kalori Kısıtlaması

Kronik kalori kısıtlaması (CR) ve belirli amino asitlerden yoksun diyetler periyodik açlıktan çok farklı olsa da, açlık ve FMD'lerle besinlerdeki az veya çok seçici bir kısıtlamayı paylaşırlar ve kanser önleyici etkileri vardır81,89 112. CR tipik olarak, bir bireyin normal kilosunu korumasına izin verecek olan standart kalori alımından enerji alımında kronik% 20-30 azalma içerir113,114. Primatlar da dahil olmak üzere model organizmalarda kardiyovasküler risk faktörlerini ve kanser insidansını azaltmada çok etkilidir108,109,114.

Bununla birlikte, CR, fiziksel görünümde değişiklikler, soğuğa duyarlılığın artması, güçte azalma, adet düzensizlikleri, kısırlık, libido kaybı, osteoporoz, daha yavaş yara iyileşmesi, yemek takıntıları, sinirlilik ve depresyon gibi yan etkilere neden olabilir. Kanserli hastalarda, yetersiz beslenmeyi şiddetlendirebileceğine ve kaçınılmaz olarak aşırı yağsız vücut kütlesi kaybına neden olacağına dair önemli endişeler vardır18,113 116. CR, normal aralıkta kalmalarına rağmen açlık kan şekeri düzeylerini düşürür114. İnsanlarda, orta düzeyde bir protein kısıtlaması da uygulanmadıkça kronik CR, IGF1 seviyelerini etkilemez117.

Çalışmalar, Paneth hücrelerinde mTORC1 sinyalini azaltarak, CR'nin kök hücre fonksiyonlarını arttırdığını ve ayrıca rezerv bağırsak kök hücrelerini DNA hasarından koruduğunu gösterir 118,119, ancak diğer organlardaki projeneratif etkilerin de CR tarafından ortaya çıkıp çıkmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, mevcut veriler, oruç tutmanın ve FMD'lerin, bir KD veya CR tarafından ortaya konandan farklı ve muhtemelen daha güçlü bir metabolik, rejeneratif ve koruyucu profil oluşturduğunu göstermektedir.

Tedavide Oruç ve FMD'ler: Hormon ve metabolit seviyeleri üzerindeki etkiler

Normalde açlığa cevap olarak gözlenen dolaşımdaki hormon ve metabolit seviyelerindeki değişikliklerin çoğu, antitümör etkileri (yani, düşük glikoz, IGF1, insülin ve leptin seviyeleri ve artan adiponektin seviyeleri) 23,120,121 ve / veya sağlıklı dokuların yan etkilerden korunmasını sağlamak (yani, IGF1 ve glukoz seviyelerini düşürür). Keton cisimleri histon deasetilazları (HDAC'ler) inhibe edebildiğinden, açlık kaynaklı keton cisimciliği artışı tümör büyümesini yavaşlatmaya ve epigenetik mekanizmalar 122 ile farklılaşmayı desteklemeye yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, keton cisimciği asetoasetatının, mutasyona uğramış BRAF123 ile melanomlar gibi belirli tümörlerin büyümesini azaltmak yerine hızlandırdığı gösterilmiştir. Oruç tutmanın ve FMD'lerin kansere karşı yararlı etkilerinde rol oynadığına dair en güçlü kanıtların bulunduğu bu değişiklikler, IGF1 ve glikoz seviyelerindeki azalmalardır. Moleküler düzeyde, açlık veya FMD, IGF1R AKT mTOR S6K ve cAMP PKA sinyali dahil olmak üzere hücre içi sinyal zincirlerini azaltır, otofajiyi artırır, normal hücrelerin strese dayanmasına yardımcı olur ve antikanser bağışıklığını teşvik eder25,29,56,124

Diferansiyel Stres Direnci: Kemoterapi Toleranslanabilirliğinin Artırılması

Ras ve Sch9 (memelilerin S6K'sının işlevsel ortoloğu) gibi bazı maya onkogen ortologları, model organizmalarda stres direncini azaltabilir 27,28. Ek olarak, IGF1R, RAS, PI3KCA veya AKT'yi etkinleştiren veya PTEN'i inaktive eden mutasyonlar, insan kanserlerinin çoğunda 10 bulunur. Bu, birlikte açlığın, kemoterapötikler de dahil olmak üzere hücre stresörlerine dayanma kabiliyetleri bakımından normal hücrelere karşı kanserde zıt etkilere neden olacağı hipotezine yol açtı. Başka bir deyişle, açlık yol açabilir bir diferansiyel Normal ve kanser hücreleri arasında gerilme direnci (DSR).

DSR hipotezine göre, normal hücreler, hücreleri kendi kendine bakım moduna girmeye zorlayan ve onları kemoterapi, radyoterapi ve diğer toksik ajanların neden olduğu hasardan koruyan proliferasyonla ilişkili ve ribozom biyogenezini ve / veya birleştirme genlerini azaltarak açlığa yanıt verir. Aksine, kanser hücrelerinde, bu kendi kendini idame modu, stres yanıt yollarının yapısal inhibisyonuna neden olan onkojenik değişiklikler yoluyla engellenir12 (Şekil 1). DSR modeli, kısa süreli açlık veya proto-onkojenin silinmesi ile tutarlı homologlar (yani, Sch9 veya her ikisi de Sch9 ve Ras2), Saccharomyces cerevisiae'nin oksidatif strese veya kemoterapi ilaçlarına karşı korunmasını, anayasal aktif onkojeni eksprese eden maya hücreleri ile karşılaştırıldığında, 100 katına kadar arttırdı homologu Ras2val19.

Memeli hücrelerinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir: düşük glikoz ortamına maruz bırakılmış primer fare glia hücrelerine hidrojen peroksit veya siklofosfamid (bir proksidant kemoterapötik) toksisitesine karşı korunmuş ancak fare, sıçan ve insan gliomu ve nöroblastoma kanseri hücre hatlarını korumamıştır. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, 2 günlük açlık, oruç tutmayan farelere kıyasla yüksek doz etoposit ile tedavi edilen farelerin hayatta kalmasını arttırdı ve nöroblastomun sağkalımını arttırdı allograftbearing oruç tutmayan tümör taşıyan farelerle karşılaştırıldığında fareler12.

Daha sonraki çalışmalar, açlığa yanıt olarak azaltılmış IGF1 sinyalinin birincil glia ve nöronları koruduğunu, ancak glioma ve nöroblastoma hücrelerini siklofosfamidden ve pro-oksidatif bileşiklerden korumadığını ve fare embriyonik fibroblastlarını doksorubisinden koruduğunu bulmuştur29. Karaciğer IGF1 eksikliği olan (LID) fareler, dolaşımdaki IGF1 seviyelerinde% 70-80 azalma sergileyen koşullu karaciğer Igf1 gen delesyonuna sahip transgenik hayvanlar (farelerde 72 saatlik açlıkla elde edilenlere benzer seviyeler) 29,125'e karşı korunmuştur. doksorubisin dahil olmak üzere test edilen dört kemoterapi ilacından üçü.

Histoloji çalışmaları, sadece doksorubisin ile tedavi edilen kontrol farelerinde doksorubisin kaynaklı kardiyak miyopati belirtileri gösterdi, ancak LID farelerinde göstermedi. Doksorubisin ile tedavi edilen melanom taşıyan hayvanlarla yapılan deneylerde, kontrol ve LID fareleri arasında hastalık ilerlemesi açısından hiçbir fark gözlenmemiştir, bu da kanser hücrelerinin düşük IGF1 seviyeleri ile kemoterapiden korunmadığını göstermektedir. Yine, tümör taşıyan LID fareleri, doksorubisin toksisitesine dayanma yeteneklerinden ötürü kontrol hayvanlarına kıyasla dikkate değer bir hayatta kalma avantajı sergilediler29. Bu nedenle, genel olarak, bu sonuçlar IGF1 aşağı regülasyonunun, açlığın kemoterapi toleransını artıran anahtar bir mekanizma olduğunu doğruladı.

Hem deksametazon hem de mTOR inhibitörleri, anti-emetik olarak etkinliklerinden dolayı kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılır. antialerjikler (yani, kortikosteroidler) veya antitümör özellikleri (yani, kortikosteroidler ve mTOR inhibitörleri). Bununla birlikte, ana ve sıklıkla doz sınırlayıcı yan etkilerinden biri, hiperglisemi. Glikoz cAMP PKA'yı artırdığı fikrine uygun Sinyal Kemoterapötik ilaçların toksisitesine karşı direnci azaltır, her iki deksametazon 12,26,126 ve rapamisin, fare kardiyomiyositlerinde ve farelerde XxUMUMX doksorubisinin toksisitesini arttırır. İlginç bir şekilde, dolaşımdaki glikoz seviyelerini açlık veya insülin enjeksiyonları yoluyla 26 azaltarak bu toksisiteyi tersine çevirmek mümkün olmuştur.

Bu müdahaleler, AMPK aktivitesini arttırırken ve dolayısıyla EGR1'i aktive ederken PKA aktivitesini azaltır, cAMPy PKA sinyallemesinin EGR1 yoluyla açlıkla indüklenen DSR'ye aracılık ettiğini gösterir (ref. 26). EGR1 ayrıca, doksorubisine karşı dirence katkıda bulunan kalp dokusunda atriyal natriüretik peptid (ANP) ve B-tipi natriüretik peptid (BNP) gibi kardiyoprotektif peptidlerin ekspresyonunu da destekler. Ayrıca, açlık ve / veya FMD, fareleri, işlevsiz mitokondrinin ortadan kaldırılması ve toksik agregaların çıkarılması yoluyla reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini azaltarak hücresel sağlığı geliştirebilen otofajiyi artırarak doksorubisin kaynaklı kardiyomiyopatiden koruyabilir.

Hücrelerde kemoterapinin neden olduğu toksisiteyi azaltmaya ve kemoterapi ile tedavi edilen farelerin hayatta kalma oranını artırmaya ek olarak, açlık döngüleri kemik iliği rejenerasyonunu indükler ve PKA ile ilişkili ve IGF1 ile ilişkili bir şekilde siklofosfamidin neden olduğu immünosupresyonu önler25. Bu nedenle, ikna edici klinik öncesi sonuçlar, oruç tutma ve FMD'lerin kemoterapi toleransını artırma ve önemli yan etkilerden kaçınma potansiyelini göstermektedir. İlk klinik veriler bu potansiyele daha fazla destek sağladığından, bu klinik öncesi çalışmalar, birincil son nokta olarak TEAE'lerin kullanıldığı randomize klinik çalışmalarda FMD'leri değerlendirmek için güçlü bir mantık oluşturur.

Diferansiyel Stres Hassaslaşması: Kanser Hücrelerinin Ölümünün Artırılması

Yalnız kullanılırsa, açlık ve FMD'ler dahil çoğu diyet müdahalesinin kanser ilerlemesine karşı sınırlı etkileri vardır. Diferansiyel stres duyarlılığı (DSS) hipotezine göre, açlık veya FMD'lerin ikinci bir tedavi ile kombinasyonu çok daha umut vericidir 11,12. Bu hipotez, kanser hücrelerinin sınırlı oksijen ve besin konsantrasyonlarına uyum sağlayabildiği halde, birçok kanser hücresi türünün, açlık ve kemoterapi kombinasyonunun ürettiği besin eksikliği ve toksik ortamda hayatta kalmaya izin verecek değişiklikleri yapamayacağını öngörmektedir. , Örneğin. Meme kanserinde erken deneyler, melanom ve glioma hücreleri, proliferasyonla ilişkili genlerin ya da ribozom biyogenezinin ve montaj genlerinin ekspresyonunda, oruç 11,12'a yanıt olarak paradoksal bir artış buldu. Bu değişikliklere beklenmedik AKT ve S6K aktivasyonu eşlik etti, ROS ve DNA hasarı oluşturma eğilimi bir duyarlılık DNA'ya zarar veren ilaçlara (DSS ile) 11.

Kanser hücrelerinin IGF1'teki azalma ve açlıktan kaynaklanan glukoz seviyelerinin veya FMD'lerin de dahil olmak üzere değişen koşullara uygun olmayan bir tepkisini, antitümör bu diyet müdahalelerinin özellikleri ve bunların antikanser tedavilerinin normal ve habis hücreler üzerindeki etkilerini ayırmada potansiyel faydaları11,12 (Şekil 1). DSS hipotezine uygun olarak, peryodik açlık veya FMD döngüleri, birçok türde büyümeyi yavaşlatmak için yeterlidir. tümör katı tümör hücre çizgilerinden lenfoid lösemi hücrelerine kadar değişen hücreler, farede ve en önemlisi kanser hücrelerini kemoterapötiklere, radyoterapiye ve tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI'ler) duyarlı hale getirmek için 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Açlık veya FMD'ler, glikoz mevcudiyetini azaltarak ve yağ asidi y-oksidasyonunu artırarak, kanser hücrelerinde aerobik glikolizden (Warburg etkisi) mitokondriyal oksidatif fosforilasyona geçişi teşvik edebilir; bu, besin açısından en fakir ortamda kanser hücresi büyümesini sürdürmek için gereklidir50 (İncir. 2). Bu değişim, artan mitokondriyal solunum aktivitesinin bir sonucu olarak artan ROS üretimine11 yol açar ve ayrıca glikolizden ve pentoz fosfat yolundan azalmış glutatyon sentezine bağlı olarak hücresel redoks potansiyelinde bir azalmayı içerebilir50. ROS güçlendirme ve azaltılmış antioksidan korumanın birleşik etkisi, kanser hücrelerinde oksidatif stresi artırır ve kemoterapötiklerin aktivitesini artırır. Özellikle, yüksek laktat üretiminin gösterdiği yüksek glikolitik aktivite, çeşitli kanser türlerinde saldırganlık ve metastatik eğilim için öngörücü olduğundan129, açlığın veya FMD'nin Warburg karşıtı etkileri, agresif ve metastatik kanserlere karşı özellikle etkili olma potansiyeline sahiptir.

Metabolizmadaki bir değişimin yanı sıra, oruç tutma veya FMD'ler, pankreas kanseri hücrelerinde DSS'yi destekleyebilecek başka değişiklikler ortaya çıkarmaktadır. Oruç, ifade düzeylerini artırır. equilibrative nükleosit taşıyıcı 1 (ENT1), gemsitabinin plazma membranı boyunca taşıyıcısıdır ve bu ilacın etkinliğinin artmasına yol açar128. Meme kanseri hücrelerinde açlık, REV2, bir DNA polimeraz ve bir p3 bağlayıcı protein1'nin SUMO53 aracılı ve / veya SUMO127 aracılı modifikasyonuna neden olur. Bu modifikasyon, REV1'in p53'ü inhibe etme kabiliyetini azaltarak pro-apoptotik genlerin artan p53 aracılı transkripsiyonuna ve nihayetinde kanser hücresi ölümüne yol açar (Şekil 2). Oruç ayrıca, MAPK sinyal inhibisyonunu güçlendirerek ve böylece E2F transkripsiyon faktörüne bağlı gen ekspresyonunu bloke ederek ve ayrıca glikoz alımını azaltarak yaygın olarak uygulanan TKI'lerin kanser hücresi büyümesini ve / veya ölümünü durdurma kabiliyetini arttırır17,54.

Son olarak, açlık leptin reseptörünü ve akış yönünü yukarı doğru düzenleyebilir Sinyal protein PR / SET domaini 1 (PRDM1) aracılığıyla ve böylece B hücresi ve T hücresi akut lenfoblastiklerinin başlamasını ve ilerlemesini inhibe eder. lösemi (ALL), ancak akut miyeloid lösemi (AML) 55. İlginç bir şekilde, bağımsız bir çalışma, B hücresi öncüllerinin, PAX5 ve IKZF1 transkripsiyon faktörleri tarafından empoze edilen glikoz ve enerji kaynaklarında kronik bir kısıtlama durumu sergilediğini gösterdi (ref. 130). Pre-B hücre ALL vakalarının% 80'inden fazlasında bulunan bu iki proteini kodlayan genlerdeki mutasyonların, glikoz alımını ve ATP seviyelerini artırdığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, preB-ALL hücrelerinde PAX5 ve IKZF1'in yeniden oluşturulması bir enerji krizine ve hücre ölümüne yol açtı. Önceki çalışma ile birlikte ele alındığında, bu çalışma ALL'nin oruç tutmanın getirdiği besin ve enerji kısıtlamasına duyarlı olabileceğini ve muhtemelen açlığın veya FMD'nin etkinliğini test etmek için iyi bir klinik adayı temsil ettiğini göstermektedir.

Özellikle, AML29 dahil birçok kanser hücresi tipinin, açlık veya FMD'lerin getirdiği metabolik değişiklikleri atlatarak direnç kazanması muhtemeldir; bu, birçok kanseri karakterize eden metabolik heterojenlik tarafından daha da artırılan bir olasılıktır129. Bu nedenle, yakın gelecekte ana hedef, biyobelirteçler aracılığıyla bu diyet rejimlerine en duyarlı kanser türlerini belirlemek olacaktır. Öte yandan, standart tedavilerle birleştirildiğinde, açlık veya FMD'ler nadiren kanser fare modellerinde direnç kazanılmasına neden olmuştur ve kemoterapi ile birlikte oruç tutmaya direnç de in vitro çalışmalarda nadirdir ve bu, tedavileri tanımlamanın öneminin altını çizer. FMD'ler ile birleştirildiğinde, normal hücreler ve dokular için minimum toksisite ile kanser hücrelerine karşı güçlü toksik etkilerle sonuçlanır11,17,50,55-57,59,124.

Oruç veya FMD ile Antitümör Bağışıklık Geliştirilmesi

Son veriler, oruç tutmanın veya FMD'lerin kendi başlarına ve kemoterapi ile kombine edildiklerinde, lenfoid progenitörlerin genişlemesini tetiklediğini ve teşvik ettiğini göstermektedir. tümör farklı mekanizmalar yoluyla bağışıklık saldırısı25,56,60,124. Bir FMD, in vivo kanser hücrelerinde oksidatif hasara ve apoptoza karşı koruma sağlayan bir protein olan HO1'in ekspresyonunu azalttı, ancak normal hücrelerde HO1 ekspresyonunu arttırdı124,131. Kanser hücrelerindeki HO1 aşağı regülasyonu, düzenleyici T hücrelerinin8 aşağı regülasyonu ile kolaylaştırılabilen CD124 + tümör infiltre eden lenfosit bağımlı sitotoksisiteyi artırarak FMD kaynaklı kemosensitizasyona aracılık eder (Şekil 2). Oruç tutmanın veya FMD'lerin ve CR mimetiklerinin antikanser immünsüransını iyileştirme yeteneğini doğrulayan başka bir çalışma, oruç veya FMD'lerin antikanser etkilerinin otofaji yetkin ancak otofaji eksikliği olmayan kanserler için geçerli olabileceğini ima etmektedir56. Son olarak, bir fare kolon kanseri modelinde 2 hafta boyunca alternatif gün oruç tutmanın yeni bir çalışması, kanser hücrelerinde otofajiyi aktive ederek, açlığın CD73 ekspresyonunu azalttığını ve sonuç olarak kanser hücreleri tarafından immünosupresif adenozin üretimini azalttığını göstermiştir60. Sonuçta, açlık yoluyla CD73 aşağı regülasyonunun, makrofajın bir M2 immünosupresif fenotipe geçişini önlediği gösterilmiştir (Şekil 2). Bu çalışmalar temelinde, FMD'lerin immün kontrol noktası inhibitörleri, kanser aşıları veya diğer ilaçların yerine veya bunlarla kombinasyon halinde özellikle faydalı olabileceğini speküle etmek caziptir. antitümör bazı klasik kemoterapötikler dahil olmak üzere bağışıklık, 133.

Fare Modellerinde Antikanser Diyetleri

Genel olarak, metastatik kanser modelleri de dahil olmak üzere hayvan kanseri modellerinde açlık veya FMD'lerin preklinik çalışmalarının sonuçları (Tablo 2), periyodik açlığın veya FMD'lerin pleiotropik antikanser etkileri sağladığını ve koruyucu ve rejeneratif etkiler uygularken kemoterapötiklerin ve TKI'lerin aktivitesini güçlendirdiğini göstermektedir. birden fazla organda 22,25. Oruç ve / veya FMD'ler olmadan aynı etkilerin elde edilmesi, önce tanımlanmayı ve ardından çok sayıda etkili, pahalı ve sıklıkla toksik ilacın kullanımını gerektirecek ve muhtemelen sağlıklı hücre korumasını indükleme avantajından yoksun olacaktır. Kemoterapi ile birleştirilen en az iki çalışmada oruç tutmanın, tedavi edilen hayvanların tutarlı bir fraksiyonunda ya tam tümör gerilemesi ya da uzun vadeli hayatta kalmayı başarabilen tek müdahale olduğu kanıtlanmıştır11,59

Kronik KD'ler ayrıca bir tümör özellikle beyin kanseri fare modellerinde bir monoterapi olarak kullanıldığında büyümeyi geciktirici etki77,78,80-82,84,134. Kronik bir KD'de tutulan farelerdeki gliomalar, hipoksi markeri karbonik anhidraz 9 ve hipoksi ile indüklenebilir faktör 1p ekspresyonunda azalma, nükleer faktör-aB aktivasyonunda azalma ve vasküler markör ekspresyonunda azalma (yani, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 2, matris metaloproteinaz 2 ve vimentin) 86. Bir intrakraniyal fare glioma modelinde, bir KD ile beslenen fareler, tümör reaktif birincil olarak CD8 + T hücrelerinin aracılık ettiği doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık tepkileri79. KD'lerin glioma, akciğer kanserinde karboplatin, siklofosfamid ve radyoterapinin aktivitesini iyileştirdiği gösterilmiştir. ve nöroblastoma fare modelleri, 73-75,135, 3. Ek olarak, yakın zamanda yapılan bir çalışma, bir KD'nin PI72K inhibitörleri ile kombinasyon halinde çok faydalı olabileceğini göstermektedirXNUMX. İnsülini bloke ederek Sinyalbu ajanlar karaciğerde glikojen parçalanmasını teşvik eder ve iskelet kasında glikoz alımını önler, bu da geçici olur hiperglisemi ve pankreastan telafi edici bir insülin salınımı ("insülin geri beslemesi" olarak bilinen bir fenomen). Sırayla, bu yükseltmek Özellikle insülin direnci olan hastalarda uzamış olabilen insülin düzeylerinde PI3K mTOR'u yeniden aktive eder. Sinyal in tümörlerBu nedenle, PI3K inhibitörlerinin yararını kuvvetle sınırlandırır. Bir KD'nin, bu ilaçlara cevaben insülin geri beslemesini önlemede ve faredeki antikanser aktivitesini kuvvetle geliştirmede çok etkili olduğu gösterilmiştir. Son olarak, bir murin tümörünün indüklediği kaşeksi modelinde (MAC16 tümörleri) yapılan bir araştırmaya göre, KD'ler kanser85 hastalarında yağ ve yağsız vücut kütlesi kaybını önlemeye yardımcı olabilir.

CR, genetik fare kanseri modellerinde, spontan tümör oluşumuna sahip fare modellerinde ve kanserojen kaynaklı kanser fare modellerinde ve ayrıca maymunlarda 91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138'de tümör oluşumunu azaltmıştır. Aksine, bir çalışma, orta yaştan itibaren CR'nin aslında C57Bl / 6 farelerinde plazma hücre neoplazmaları insidansını artırdığını buldu139. Bununla birlikte, aynı çalışmada, CR de maksimum yaşam süresini yaklaşık% 15 uzattı ve kanser insidansında gözlenen artış, CR geçiren farelerin uzun ömürlülüğünün artmasına, tümör taşıyan CR geçiren fareler öldü ve yüzdesi tümör taşıyan Ölen CR'ye giren fareler. Bu nedenle, yazarlar CR'nin muhtemelen mevcut lenfoid kanserlerinin tanıtımını ve / veya ilerlemesini geciktirdiği sonucuna varmışlardır. Kemirgenlerde kanseri önleme kabiliyetleri açısından kronik CR ile aralıklı CR'yi karşılaştıran bir meta-analiz, aralıklı CR'nin genetik olarak işlenmiş fare modellerinde daha etkili olduğu, ancak kimyasal olarak indüklenmiş sıçan modellerinde 90'in daha az etkili olduğu sonucuna varmıştır. CR yavaşladı tümör büyütme ve / veya yumurtalık ve pankreas kanseri140,94 ve neuroblastoma81 dahil olmak üzere çeşitli kanser fare modellerinde fare sağkalımını uzatmak için.

Önemli olarak, CR, anti-kanser tedavisinin aktivitesini, bir antiIGF1R antikorunun (ganitumab) prostat kanserine karşı bir antiIGF141R antikorunun (ganitumab), 135'e karşı bir siklofosfamid ve HRAS-G12, xMUMX.MRUMEXTREVRUMEFRUME® F1EHRUMEFRUMEFREDAFIL® 'deki otofaji inhibisyonu aktivitesi dahil birçok kanser modelinde antijener tedavisinin aktivitesini arttırdı. Bununla birlikte, antikanser tedavileri ile birlikte CR veya KD, oruç tutmaktan daha az etkili gibi görünmektedir. Bir fare çalışması, tek başına açlığın aksine, tek başına CR'nin, deri altı olarak büyüyen GL100 fare gliomalarının büyümesini azaltamadığını ve yine, kısa süreli açlığın aksine, CR'nin, deri altı 26T4 memesine karşı cisplatin aktivitesini arttırmadığını buldu. tumours1. Aynı çalışmada, oruç tutmanın, doksorubisin 51'in tolere edilebilirliğini arttırmada CR ve KD'den önemli ölçüde daha etkili olduğu kanıtlanmıştır. Oruç veya FMD olmasına rağmen, CR ve KD muhtemelen üst üste binmeye etki eder ve modüle eder Sinyal yollar, oruç tutma veya bir FMD, muhtemelen birkaç gün maksimum bir yoğunluğa sahip yoğun bir akut faz sırasında bu tür mekanizmaları daha sert bir şekilde etkiler.

Yeniden besleme aşaması daha sonra olabilir iyilik tüm organizmanın homeostazının geri kazanılması, aynı zamanda, organizmanın tanınmasını ve uzaklaştırılmasını teşvik edebilen mekanizmaları aktive eder ve canlandırır tümör ve sağlıklı hücreleri yeniden oluşturur. CR ve KD, büyük bir yük ve genellikle ilerleyici bir kilo kaybı uygularken, antikanser ilaçların etkilerini iyileştirmek için gerekli olan belirli eşiklere ulaşmadan, yalnızca besin algılayan yolağı orta derecede baskılayabilen kronik girişimlerdir. Kanserli hastalarda kronik diyet rejimi olarak CR ve KD'nin uygulanması zordur ve sağlık riskleri de yüksektir. CR muhtemelen yağsız vücut kütlesi kaybına ve steroid hormonlarının ve muhtemelen immün fonksiyonların azalmasına yol açacaktır 142. Kronik KD'ler, daha az ciddi yan etkilere rağmen benzerleriyle de ilişkilidir 143. Bu nedenle, standart tedavilerle birlikte uygulanan 5 günden daha az süren periyodik açlık ve FMD döngüleri, yan etkilerini azaltırken, kanser tedavisini iyileştirmek için yüksek bir potansiyele sahiptir. Özellikle, periyodik FMD'lerin, kronik KD'lerin kombinasyonunun etkisini incelemek önemli olacaktır. ve özellikle glioma gibi agresif kanserlerin tedavisi için standart tedaviler.

Kanser Önlemede Oruç ve FMD

Maymunlar108,109,144 ve insanlar dahil olmak üzere hayvanlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar ve çalışmalar, kronik CR ve periyodik açlık ve / veya bir FMD'nin insanlar üzerinde kanseri önleyici etkileri olabileceği fikrine destek vermektedir. Bununla birlikte, CR uyumluluk sorunları ve olası yan etkiler nedeniyle genel popülasyonda zor uygulanabilmektedir115. Bu nedenle, kanser riskini azaltmak için yaşam tarzı önerilerinin yanı sıra tercih edilecek (ya da kaçınılması gereken) kanıta dayalı tavsiyeler de ortaya çıkarken, 6,8,9,15, şimdi hedef, iyi tolere edilen, düşük ya da hiç olmayan iyi tolere edilen diyet rejimlerini tanımlamak ve muhtemelen standartlaştırmaktır. yan etkileri ve klinik çalışmalarda kanser önleyici etkinliklerini değerlendirir.

Daha önce tartışıldığı gibi, FMD döngüleri, IGF1 ve glikozun aşağı regülasyonuna ve IGFBP1 ve kendisinin oruç tutmasının nedenlerine benzer değişiklikler olan ve açlık tepkisinin biyolojik belirleyicileri olan keton gövdelerinin aşağı regülasyonuna neden olmaktadır. C22Bl / 57 fareleri (kendiliğinden gelişen) tümörler(örneğin, yaşlandıkları gibi) lenfomalar, orta yaşta başlayan ayda iki kez 4 günleri için böyle bir FMD ve FMD çevrimleri arasındaki dönemde bir ad libitum diyeti, neoplazmların görülme sıklığı, kontrol üzerindeki farelerde% 70'ten indirgenmiştir. FMD grubundaki farelerde yaklaşık% 40'e diyet (genel bir 43% azalma) 22. Ek olarak, 3'in üzerinde aylar boyunca ertelenen FMD, neoplazm ile ilişkili ölümlerin meydana geldiğini ve birden fazla anormal lezyonu olan hayvanların sayısının, kontrol grubunda, FMD farelerine göre üç kattan fazla olduğunu gösterdi. tümörler FMD'de fareler daha az agresif veya iyi huyluydu.

Orta yaşlı farelerde toplam 4 ay boyunca gerçekleştirilen bir önceki gün oruç tutma çalışması, oruç tutmanın lenfoma insidansını azalttığını ve bunu% 33'ten (kontrol fareleri için)% 0'e (oruç içinde) getirdiğini buldu hayvanlar) 145, çalışmanın kısa süresinden dolayı, bu oruç rejiminin önlenmesi ya da basit bir şekilde geciktirilmesi olup olmadığı bilinmemektedir. tümör başlangıçlı. Ayrıca, alternatif gün oruç tutma, sadece tam oruç tutmanın aylık olarak aylık 15 gününü uygularken, yukarıda tarif edilen FMD deneyinde, fareler ayda sadece 8 gün için sınırlı miktarda yiyecek sağlayan bir diyete yerleştirildi. İnsanlarda, ayda bir kez bir 3 günlük FMD'nin 5 döngülerinin, bir FMD'nin periyodik kullanımının potansiyel olarak olabileceğini belirten, bu işaretlerin 1'in yüksek seviyelerinde bulunan bireylerde abdominal obezite ve enflamasyon belirteçlerinin yanı sıra IGF62 ve glikoz seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. obezite ile ilgili veya iltihapla ilgili, fakat aynı zamanda diğer kanserler için, farelerde 22'te gösterildiği gibi önleyici etkiler.

Bu nedenle, FMD'nin risk faktörleri üzerindeki etkisine ilişkin klinik verilerle birleştirilen preklinik çalışmaların umut verici sonuçları yaşlanma ile ilişkili kanser62 dahil olmak üzere hastalıklar, FMD'lerin gelecekteki randomize çalışmalarına, kanserin önlenmesi için etkili bir araç olarak destek verir; yaşlanma ile ilişkili insanlarda kronik durumlar.

Onkolojide Klinik Uygulanabilirlik

Kemoterapi gören hastalarda açlık ve FMD'lerin dört fizibilite çalışması bugün 52,53,58,61 tarihinden itibaren yayınlanmıştır. Meme, prostat, yumurtalık, uterus, akciğer ve özofagus kanseri gibi çeşitli kanser türlerine sahip, 10 saatine kadar gönüllü olarak oruç tutan ve / veya kemoterapiyi takip eden 140 saatine kadar gönüllü olarak açılmış bir dizi 56 hastasında açlık ve baş dönmesi dışında kendini aç bırakarak 58 bildirildi. Oruçlu ve oruçsuz kemoterapi alan hastalar (altı) oruç tutarken yorgunluk, halsizlik ve gastrointestinal advers olaylarda belirgin bir azalma olduğunu bildirmiştir. Ek olarak, kanser ilerlemesinin değerlendirilebildiği hastalarda, açlık, tümör hacminde veya tümör belirteçlerinde kemoterapinin neden olduğu azalmaları önlemedi. Başka bir çalışmada, HER13'li (aynı zamanda ERBB2 olarak da bilinir) 2 kadınlar, neo-adjuvan taksotere, adriamisin ve siklofosfamid (TAC) kemoterapisi alan, evre II / III meme kanseri negatif, kemoterapiye başlamadan önce ve sonra hızlı bir şekilde (sadece su) 24hours'a randomize edildi. standart kurallara göre beslenme.

Kısa süreli açlık iyi tolere edildi ve kemoterapiden 7 gün sonra ortalama eritrosit ve trombosit sayısındaki düşüşü azalttı. İlginç bir şekilde, bu çalışmada, oruç tutmamış hastaların lökositlerinde kemoterapiden 2 dakika sonra a-H30AX (DNA hasarının bir belirteci) artmıştır, ancak oruç tutmuş hastalarda artmamıştır. Platin bazlı kemoterapi gören hastalarda açlık dozunun artırılmasında, 20 hasta (birincil olarak ürotelyal, yumurtalık veya meme kanseri tedavisi gören) 24, 48 veya 72 saat (kemoterapiden 48 saat önce ve kemoterapiden 24 saat sonra bölünmüş) oruç tutmaya randomize edildi. ) 53. Fizibilite kriterleri (aşırı toksisite olmaksızın hızlı dönem boyunca günde> 200 kcal tüketen her kohortta altı kişiden üçü veya daha fazlası olarak tanımlanır) karşılandı. Oruçla ilgili toksisiteler her zaman not edildi 2 veya altı, en sık görülen halsizlik, baş ağrısı ve baş dönmesi. Bir önceki çalışmada olduğu gibi, en azından 48 saatliğine oruç tutmuş olan deneklerin (sadece 24 saatlerine oruç tutmuş olanlarla karşılaştırıldığında) lökositlerde azalmış DNA hasarı (kuyruklu yıldız tahliliyle tespit edildiği gibi) de bu küçük denemede tespit edilebildi. Ayrıca, 3 ve 4hours için oruç tutan hastalarda, sadece 48hours için oruç tutan hastalarda, daha düşük dereceli 72 veya dereceli 24 nötropenisine yönelik anlamlı olmayan bir eğilim de belgelenmiştir.

Çok yakın bir zamanda, bir FMD'nin yaşam kalitesi ve kemoterapinin yan etkileri üzerindeki etkilerini ve meme veya yumurtalık kanseri olan 34 hastalarında toplam 61 hastasını değerlendiren randomize bir çapraz klinik çalışma yürütülmüştür. FMD oluşuyordu günlük Kemoterapinin başlamasından 400-36 saat önce başlayıp kemoterapinin bitiminden 48 saat sonrasına kadar devam eden, esas olarak meyve suları ve et suları ile <24 kcal kalori alımı. Bu çalışmada FMD, kemoterapinin neden olduğu yaşam kalitesinde azalmayı önledi ve aynı zamanda yorgunluğu da azalttı. Yine, FMD ile ilgili hiçbir ciddi advers olay rapor edilmemiştir. Kemoterapi veya diğer aktif tedavi türleri ile kombinasyon halinde FMD'lerin birkaç başka klinik araştırması şu anda ABD ve Avrupa hastanelerinde, özellikle meme veya prostat kanseri teşhisi konan hastalarda devam etmektedir63,65, 68-300. Bunlar, FMD güvenliğini ve fizibilitesini değerlendirmek için tek kollu klinik çalışmalardır veya FMD'nin kemoterapinin toksisitesi üzerindeki etkisine veya kemoterapi sırasında hastaların yaşam kalitesine odaklanan randomize klinik çalışmalardır. Toplamda, bu çalışmalar şimdi 2019'den fazla hastayı kaydetti ve ilk sonuçlarının XNUMX'da açıklanması bekleniyor.

Klinikteki Zorluklar

Onkolojide periyodik açlık veya FMD çalışmaları, özellikle bu tip diyet rejimlerinin yetersiz beslenme, sarkopeni, ve yatkın veya zayıf hastalarda kaşeksi (örneğin, kemoterapinin bir sonucu olarak anoreksi gelişen hastalar) 18,19. Bununla birlikte, şimdiye kadar yayınlanan kemoterapi ile birlikte oruç tutmanın klinik çalışmalarında şiddetli (3. derecenin üzerinde) kilo kaybı veya yetersiz beslenme vakası bildirilmemiştir ve açlık sırasında kilo kaybı yaşayan hastalar tipik olarak kilolarını daha önce geri kazanmışlardır. tespit edilebilir zarar vermeden sonraki döngü. Yine de, altın standart yaklaşımlar kullanan periyodik anoreksi ve beslenme durumu değerlendirmelerinin18,19,146-150 bu çalışmaların ayrılmaz bir parçası olması gerektiğini ve açlık ve / veya FMD geçiren hastalarda ortaya çıkan herhangi bir beslenme bozukluğunun hızla düzeltilmesini öneriyoruz.

Sonuç

Periyodik açlık veya FMD'ler, kemoradyoterapi ve TKI'leri güçlendirme ve antikanser bağışıklığını tetikleme yeteneği dahil olmak üzere fare kanser modellerinde sürekli olarak güçlü antikanser etkileri gösterir. FMD döngüleri, kronik diyet rejimlerinden daha uygundur, çünkü hastaların FMD sırasında düzenli olarak yiyecek tüketmesine, döngüler arasında normal bir diyet sürdürmesine izin verir ve ciddi kilo kaybına ve muhtemelen bağışıklık ve endokrin sistemleri üzerinde zararlı etkilere neden olmaz. Özellikle, bağımsız tedaviler olarak, periyodik açlık veya FMD döngüleri, yerleşik tümörlere karşı muhtemelen sınırlı etkinlik gösterecektir. Aslında, farelerde, oruç tutmak veya FMD'ler, kemoterapiye benzer şekilde bir dizi kanserin ilerlemesini etkiler, ancak tek başlarına, kanser ilaçları ile kombinasyon halinde elde edilen etkiye nadiren uyup kansersiz hayatta kalmaya neden olabilir11,59. Bu nedenle, fare modellerinde önerildiği gibi, hastalarda kansersiz hayatta kalmayı teşvik etmek için en yüksek potansiyele sahip olan, periyodik FMD döngüleri ile standart tedavilerin kombinasyonu olduğunu öneriyoruz (Şekil 11,59).

Bu kombinasyon çeşitli nedenlerden dolayı özellikle etkili olabilir: ilk olarak, kanser ilaçları ve diğer tedaviler etkili olabilir, ancak kanser hücrelerinin hayatta kalmaya yol açan alternatif metabolik stratejileri benimsemesi nedeniyle hastaların bir kısmı yanıt vermez. Bu alternatif metabolik modların, açlık veya FMD koşullarında, glikozdaki eksiklikler veya değişiklikler, bazı amino asitler, hormonlar ve büyüme faktörlerinin yanı sıra hücre ölümüne yol açan diğer bilinmeyen yolaklardaki değişimler nedeniyle sürdürülmesi çok daha zordur. İkinci olarak, oruç tutmak veya FMD'ler direnç kazanımını önleyebilir veya azaltabilir. Üçüncüsü, oruç tutmak ya da FMD normal hücreleri ve organları çok çeşitli kanser ilaçlarının neden olduğu yan etkilerden korumaktadır. Klinik öncesi ve klinik fizibilite, güvenlik ve etkinlik kanıtlarına dayanarak (IGF1, visseral yağ azaltmada) ve kardiyovasküler risk faktörleri), FMD'lerin de kanser önleme konusunda çalışılması uygun bir diyet yaklaşımı olarak görünmektedir. Gelecekteki önemli bir zorluk, bunları belirlemek olacaktır. tümörler Oruç veya FMD'lerden yararlanmak için en iyi adaylar. Oruç veya FMD'lere daha az yanıt veren kanser türlerinde bile, direnç mekanizmalarını tanımlamak ve bu direnci geri alabilecek ilaçlara müdahale etmek mümkün olabilir. Buna karşılık, özellikle diyetler daha şiddetli olabilir ve inhibe edilemeyecek kadar yüksek kaloriler varsa diğer diyet türlerine daha fazla dikkat edilmelidir. büyüme Bazı kanserlerin. Örneğin, KD artar büyüme farelerde 123'te mutasyona uğramış BRAF'a sahip bir melanom modelinin ve bir fare AML model72'te hastalığın ilerlemesini hızlandırdığı bildirildi.

Ayrıca, FMD'leri, etki mekanizmalarını anlayarak, etki mekanizmalarını anlayarak uygulamak esastır. yanlış uygulanırsa olumsuz etkiler yaratabilir. Örneğin, sıçanlar aç bırakıldıklarında ve tekrar beslenmeden önce güçlü bir kanserojen madde ile muamele edildiklerinde, bu, karaciğerde anormal odakların büyümesine neden oldu, kolon ve aç karnına sıçanlarla karşılaştırıldığında rektum 151,152. Her ne kadar bu etkiye dahil olan mekanizmalar anlaşılmasa da ve bu odaklar sonuçlanmamıştır. tümörlerBu çalışmalar, kemoterapi tedavisi ile normal diyete dönüş arasındaki minimum 24-48 saatlik sürenin, oruç tuttuktan sonra yeniden beslenme sırasında mevcut olan yeniden büyüme sinyallerini kemoterapi gibi yüksek seviyelerde toksik ilaçlarla birleştirmekten kaçınmak için önemli olduğunu göstermektedir. Kemoterapi gören hastalarda açlık veya FMD ile ilgili klinik çalışmalar, uygulanabilirliğini ve genel güvenliğini desteklemektedir52,53,58,61. 34 hastayı içeren küçük boyutlu bir randomize çalışmada, FMD, hastaların kemoterapi sırasında yaşam kalitelerini korumalarına ve yorgunluğu azaltmalarına yardımcı oldu61. Ek olarak, ön veriler, oruç tutma veya FMD'lerin potansiyelini azaltma potansiyeline işaret etmektedir. kemoterapi kaynaklı Hastalarda sağlıklı hücrelerde DNA hasarı 52,53.

Kanserli hastalarda FMD'lerin devam eden klinik çalışmaları63,65-68, periyodik FMD'lerin geleneksel antikanser ajanlarla kombinasyon halinde reçetelenmesinin ikincisinin tolerabilitesini ve aktivitesini iyileştirmeye yardımcı olup olmadığı konusunda daha sağlam yanıtlar sağlayacaktır. FMD'lerin tüm hastalarda kanser tedavilerinin yan etkilerini azaltmada etkili olmayacağını ve tüm tedavilerin etkinliğini iyileştirmek için çalışmayacaklarını, ancak bunu en azından bir kısmı için ve muhtemelen büyük bir potansiyele sahip olduklarını dikkate almak önemlidir. hastaların ve ilaçların büyük bir kısmı için. Güçsüz veya yetersiz beslenen hastalar veya malnütrisyon riski taşıyan hastalar, açlık veya FMD'lerle ilgili klinik çalışmalara kaydedilmemeli ve hastanın beslenme durumu ve anoreksi klinik araştırmalar boyunca dikkatle izlenmelidir. Uygun protein alımı, esansiyel yağ asitleri, vitaminler ve mümkünse mineralleri, kas arttırmayı amaçlayan hafif ve / veya orta derecede fiziksel aktivite ile birleştirdi kitle Hastaların sağlıklı bir yağsız vücut kitlesini koruyabilmeleri için oruç tutulması veya FMD çevrimleri arasında uygulanmalıdır. Bu multimodal diyet yaklaşımı, oruç tutmanın veya FMD'lerin faydalarını en üst düzeye çıkarırken aynı zamanda hastaları yetersiz beslenmeden korur.

Referanslar: