Depresyon, Amerika Birleşik Devletleri'nde en yaygın zihinsel sağlık sorunlarından biridir. Güncel araştırmalar depresyonun genetik, biyolojik, ekolojik ve psikolojik yönlerin birleşiminden kaynaklandığını göstermektedir. Depresyon, dünya çapında önemli bir ekonomik ve psikolojik zorlanma ile dünya çapında önemli bir psikiyatrik bozukluktur. Neyse ki depresyon, hatta en şiddetli vakalar tedavi edilebilir. Tedaviye başlamadan önce, daha etkilidir.

Sonuç olarak, bozukluğu olan her hasta için ilaç ve / veya ilaç keşif sürecini hızlandırmak amacıyla tanıyı geliştirmeye yardımcı olacak sağlam biyobelirteçlere ihtiyaç vardır. Bunlar, varlığın ya da depresyonun ortaya çıkma olasılığını, şiddeti veya semptomatolojiye göre sınıflandırmayı tahmin etmek, tahmin ve prognozu belirtmek ya da terapötik müdahalelere yanıtı izlemek için kullanılabilecek objektif, periferik fizyolojik göstergelerdir. Aşağıdaki makalenin amacı, son yıllardaki bulguları, mevcut zorlukları ve geleceğin keşfiyle ilgili gelecekteki beklentileri ortaya koymaktır. biyomarkırlar depresyon ve bunların tanı ve tedaviye nasıl yardımcı olabileceği.

Depresyon için Biyomarkörler: Son Trendler, Mevcut Zorluklar ve Gelecekteki Beklentiler

Özet

Birçok araştırma, yüzlerce varsayımsal biyobelirteçleri depresyon için etkilemiştir, ancak henüz depresif hastalıktaki rollerini tam olarak açıklamamıştır veya hastaların hangi durumlarda ve biyolojik bilginin tanı, tedavi ve prognozu iyileştirmek için nasıl kullanılabileceğini anormal kılmıştır. Bu ilerleme eksikliği, kısmen, araştırma literatüründe metodolojik heterojenlik ve potansiyel ile çok sayıda faktöre göre değişen büyük bir potansiyel biyolojik belirteçler dizisi ile birlikte, depresyonun doğası ve heterojenliğinden kaynaklanmaktadır. Enflamatuar, nörotrofik ve metabolik süreçlerin yanı sıra nörotransmiter ve nöroendokrin sistem bileşenlerinde yer alan belirteçlerin oldukça umut verici adayları temsil ettiğini gösteren mevcut literatür gözden geçirilmiştir. Bunlar genetik ve epigenetik, transkriptomik ve proteomik, metabolomik ve nörogörüntüleme değerlendirmeleri ile ölçülebilir. Şimdi, tedaviye verilen cevabı tahmin etmek, spesifik tedavilere hastaları sınıflandırmak ve yeni müdahaleler için hedefler geliştirmek için biyobelirteçlerin kullanılıp kullanılamayacağını belirlemek için yeni yaklaşımların ve sistematik araştırma programlarının kullanılması gerekmektedir. Bu araştırma yollarını daha da geliştirerek ve genişleterek, depresyonun yükünü azaltmaya yönelik çok fazla söz olduğu sonucuna vardık.

Anahtar Kelimeler: duygudurum bozukluğu, majör depresif bozukluk, inflamasyon, tedaviye yanıt, tabakalaşma, kişiselleştirilmiş tıp

Giriş

Ruh Sağlığı ve Duygudurum Bozukluklarındaki Zorluklar

Psikiyatri, başka bir tıbbi tanı kategorisinden daha büyük bir hastalıkla ilgili yüke sahip olmasına rağmen, 1, araştırma fonu2 ve yayın da dahil olmak üzere birçok alanda fiziksel ve zihinsel sağlık arasında hala belirgin bir farktır. 3 Zihin sağlığının karşılaştığı güçlükler arasında bir eksiklik vardır. Bu bozuklukların altında yatan süreçlerin tamamlanmamış bir anlayışından kaynaklanan sınıflandırma, tanı ve tedaviyi çevreleyen konsensüs. Ruhsal bozukluklarda en büyük yükü barındıran kategori olan duygudurum bozukluklarında bu oldukça belirgindir. 3 En yaygın duygudurum bozukluğu olan majör depresif bozukluk (MDB), 60% 'in üzerinde hastaların yaşayabileceği karmaşık heterojen bir hastalıktır. epizodları uzatan ve kötüleşen bir dereceye kadar tedaviye direnç. 4 Ruhsal bozukluklar ve daha geniş zihinsel sağlık alanında, tedavi sonuçlarının, (ve genel olarak) teşhis kategorilerinde, sağlam, homojen alt türlerin keşfiyle iyileştirilebileceği; tabakalı olabilir. Bunun bilincinde olarak, araştırma alt alanı kriterleri gibi işlevsel alt türlerin tanımlanması için küresel girişimler şu anda devam etmektedir. 5 Biyolojik belirteçlerin altta yatan ruhsal bozukluklar için öncelikli adaylar olduğu ileri sürülmüştür. 6

Depresyon için Tedaviye Yanıtın İyileştirilmesi

Majör depresyon için geniş bir tedavi seçeneği yelpazesine rağmen, konsültasyon rehberlerine göre en uygun antidepresan tedavi alınırken ve ölçüm bazlı tedaviyi kullanırken bile sadece MDB hastalarının yaklaşık üçte biri remisyona ulaşmakta ve tedaviye yanıt oranları her yeni tedavi ile düşmektedir. Ayrıca, tedaviye dirençli depresyon (TRD), uzun vadede artmış fonksiyonel bozukluk, mortalite, morbidite ve tekrarlayan veya kronik episodlar ile ilişkilidir. Bu nedenle, herhangi bir klinik aşamada tedaviye yanıtın iyileştirilmesi, genel sonuçlar için daha geniş faydalar sağlayacaktır. depresyonda. TRD'ye atfedilebilecek önemli yüke rağmen, bu alandaki araştırmalar seyrek olmuştur. Önceki girişimlere rağmen TRD'nin tanımları standardize edilmemiştir: 7'in bazı kriterleri sadece bir 8,9% semptom skoru azaltımını (geçerliliği doğrulanmış bir depresyon şiddetinden) elde edemeyen sadece bir tedavi denemesi gerektirirken, diğerleri tam remisyona ulaşılmamasını gerektirir. veya TRD.4 olarak kabul edilecek bir epizod içinde farklı sınıfların en az iki yeterli antidepresanına yanıt vermemiştir. Ayrıca, tedavi direncinin evrelendirilmesi ve tahmin edilmesi, şiddetli ve kronikliğin temel klinik özelliklerinin başarısız tedavilerin sayısına eklenmesiyle geliştirilir. 50 Bununla birlikte, tanımdaki bu tutarsızlık, TRD ile ilgili araştırma literatürünü yorumlamayı daha da karmaşık bir görev haline getirmektedir.

Tedaviye yanıtı iyileştirmek için yanıt vermemenin prediktif risk faktörlerini belirlemek yararlıdır. TRD'nin bazı genel belirleyicileri, önceki bölümlerden sonra tam remisyon eksikliği, komorbid anksiyete, intihar eğilimi ve depresyonun erken başlaması gibi kişilik özellikleri (özellikle düşük dışadönüklük, düşük ödül bağımlılığı ve yüksek nevrotiklik) ve genetik faktörler de dahil olmak üzere karakterize edilmiştir. Bu bulgular, farmakolojik 12 ve depresyon için psikolojik 13 tedavisi için kanıtları ayrı ayrı sentezleyen incelemelerle desteklenmiştir. Antidepresanlar ve bilişsel davranışçı terapiler yaklaşık olarak karşılaştırılabilir etkinlik göstermektedir, 14, ancak farklı etki mekanizmalarından dolayı farklı yanıt tepkisine sahip olması beklenebilir. Erken yaşam travması uzun süredir kötü klinik sonuçlar ve tedaviye verilen yanıtların azalmasıyla ilişkiliyken, 15 erken belirtileri, çocukluk çağı travması öyküsü olan kişilerin psikolojik terapilere göre psikolojik olarak daha iyi yanıt verebileceğini göstermektedir. 16 Buna rağmen belirsizlik hakimdir ve çok az kişiselleştirme ya da Tedavinin tabakalaşması klinik uygulamaya ulaştı. 17

Bu gözden geçirme, biyobelirteçlerin, depresyon tedavisine yanıtı iyileştirmek için potansiyel olarak yararlı klinik araçlar olarak kullanımını destekleyen kanıtlara odaklanmaktadır.

Biyomarkederler: Sistemler ve Kaynaklar

Biyobelirteçler, çeşitli müdahalelere yanıtın yordayıcılarını tanımlamak için potansiyel bir hedef sağlar. 19 Bugüne kadar kanıtlar, enflamatuar, nörotransmiter, nörotrofik, nöroendokrin ve metabolik sistemlerin aktivitesini yansıtan belirteçlerin şu anda depresif kişilerde zihinsel ve fiziksel sağlık sonuçlarını tahmin edebildiğini göstermektedir. Ancak, bulgular arasında çok tutarsızlık var. 20 Bu derlemede, bu beş biyolojik sisteme odaklanıyoruz.

Moleküler yolakları ve bunların psikiyatrik bozukluklara olan katkılarını tam olarak anlamak için, artık popüler olarak "omik "yaklaşımı olarak adlandırılan birden fazla biyolojik" düzey "in değerlendirilmesi önemli kabul edilmektedir.21 Şekil 1, farklı Beş sistemin her birinin değerlendirilebileceği biyolojik seviyeler ve bu değerlendirmelerin üstlenilebileceği potansiyel işaretleyici kaynakları. Bununla birlikte, her sistem her omik seviyesinde incelenebilirken, optimum ölçüm kaynakları her seviyede açıkça farklılık gösterir. Örneğin, nörogörüntüleme, beyin yapısının veya işlevinin dolaylı değerlendirmesi için bir platform sağlarken, kandaki protein incelemeleri doğrudan belirteçleri değerlendirir. Transkriptomikler22 ve metabolomikler23 giderek daha popüler hale geliyor ve potansiyel olarak çok sayıda markörün değerlendirmesini sunuyor ve İnsan Mikrobiyom Projesi şu anda tüm mikroorganizmaları ve bunların insanlardaki genetik kompozisyonunu belirlemeye çalışıyor.24 Yeni teknolojiler, ek kaynaklar da dahil olmak üzere bunları ölçme yeteneğimizi artırıyor. ; örneğin kortizol gibi hormonlar artık saçta veya tırnaklarda (kronik bir gösterge sağlar) veya terde (sürekli bir ölçüm sağlar) 25 ve ayrıca kanda, beyin omurilik sıvısında, idrarda ve tükürükte test edilebilir.

Depresyonla ilgili varsayılan kaynakların, düzeylerin ve sistemlerin sayısı göz önüne alındığında, dönüşüm potansiyeline sahip biyobelirteçlerin ölçeğinin geniş olması şaşırtıcı değildir. Özellikle, belirteçler arasındaki etkileşimler düşünüldüğünde, tek biyobelirteçleri tek başına incelemenin klinik uygulamayı iyileştirmek için verimli bulgular vermesi belki de olası değildir. Schmidt ve arkadaşları26, biyobelirteç panellerinin kullanımını önerdiler ve ardından Brand ve arkadaşları27, MDB için önceki klinik ve preklinik kanıtlara dayanan, her biri nadiren tek bir belirteç olan 16 "güçlü" biyobelirteç hedefi belirleyen bir taslak panelin ana hatlarını çizdi. Azaltılmış gri madde hacmi (hipokampal, prefrontal korteks ve bazal gangliyon bölgelerinde), sirkadiyen döngü değişiklikleri, hiperkortizolizm ve hipotalamik pitüiter adrenal (HPA) eksen hiperaktivasyonu, tiroid disfonksiyonu, azalmış dopamin, noradrenalin veya 5-hidroksiindoleasetik asidin diğer temsillerini içerirler. , artmış glutamat, artmış süperoksit dismutaz ve lipid peroksidasyonu, zayıflatılmış siklik adenozin 3a, 5a-monofosfat ve mitojenle aktive olan protein kinaz yolu aktivitesi, proinflamatuar sitokinlerde artış, triptofan, kynurenin, insülin ve spesifik genetik polimorfizmlerde değişiklikler. Bu belirteçler, fikir birliği ile kabul edilmemiştir ve çeşitli şekillerde ölçülebilir; Odaklanmış ve sistematik çalışmanın klinik faydalarını kanıtlamak için bu muazzam görevi ele alması gerektiği açıktır.

Bu gözden geçirmenin amaçları

Kasten geniş bir derleme olarak, bu makale, depresyonda biyobelirteç araştırması için genel ihtiyaçları ve biyobelirteçlerin tedavilere yanıtı arttırmak için gerçek çeviri potansiyeline sahip olma derecesini belirlemeyi amaçlamaktadır. Bu alandaki en önemli ve heyecan verici bulguları tartışarak başlıyoruz ve okuyucuyu ilgili işaretleyiciler ve karşılaştırmalar ile ilgili daha spesifik incelemelere yönlendiriyoruz. Depresyonun yükünü azaltmaya yönelik ihtiyaçlarla birlikte kanıtların ışığında karşılaşılan mevcut zorlukları özetliyoruz. Son olarak, mevcut zorlukları ve bunların klinik uygulamadaki etkilerini karşılamak için önemli araştırma yollarını bekliyoruz.

Son Görüşler

Depresyonu olan kişiler için klinik olarak yararlı biyobelirteçler araştırması, son yarım yüzyılda kapsamlı bir soruşturma başlatmıştır. En yaygın kullanılan tedaviler, monoamin depresyon teorisinden tasarlandı; daha sonra, nöroendokrin hipotezler çok dikkat çekmiştir. Son yıllarda, en üretken araştırmalar, depresyonun inflamatuar hipotezini sarmıştır. Bununla birlikte, çok sayıda ilgili gözden geçirme makalesi beş sistemin tamamına odaklanmıştır; Biyomarker sistemlerindeki güncel bilgilere yönelik bir tablo için Tablo 1 ve aşağıya bakınız. Birçok seviyede ölçülürken, kandan türetilen proteinler en yaygın olarak incelenmiştir ve uygun, düşük maliyetli ve diğer kaynaklardan daha fazla çeviri potansiyeline daha yakın olabilecek bir biyobelirteç kaynağı sağlar; Böylece kanda dolaşan biyobelirteçlere daha fazla ayrıntı verilir.

Yakın tarihli bir sistematik derlemede, Jani ve ark.20 tedavi sonuçlarıyla ilişkili olarak depresyon için periferik kan temelli biyobelirteçleri inceledi. Dahil edilen yalnızca 14 çalışmadan (2013'ün başlarına kadar araştırılan), 36 biyobelirteç üzerinde çalışıldı, bunlardan 12'si en az bir araştırmada zihinsel veya fiziksel tepki indekslerinin önemli öngörücüleriydi. Yanıt vermeme için potansiyel olarak risk faktörlerini temsil ettikleri tespit edilenler arasında enflamatuar proteinler: düşük interlökin (IL) -12p70, lenfositin monosit sayısına oranı; nöroendokrin belirteçler (deksametazon kortizolün baskılanmaması, yüksek dolaşımdaki kortizol, azalmış tiroid uyarıcı hormon); nörotransmiter belirteçleri (düşük serotonin ve noradrenalin); metabolik (düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol) ve nörotrofik faktörler (azaltılmış S100 kalsiyum bağlayıcı protein B). Buna ek olarak, diğer incelemeler, ek biyobelirteçler ve tedavi sonuçları arasındaki ilişkiler hakkında rapor vermiştir.19,28 30 Her sistemdeki varsayılan belirteçlerin kısa bir açıklaması sonraki bölümlerde ve Tablo 2'de özetlenmiştir.

Depresyonda İnflamatuar Bulgular

Smith'in makrofaj hipotezini özetleyen ufuk açıcı makalesinden bu yana, 31 bu yerleşik literatür, depresif hastalarda geniş çapta incelenen çeşitli proinflamatuar belirteçlerin artmış düzeylerini bulmuştur.32 37 On iki inflamatuar protein, depresif ve sağlıklı karşılaştıran meta-analizlerde değerlendirilmiştir. kontrol popülasyonları. 38-43

IL-6 (tüm meta-analizlerde P <0.001; 31 çalışma dahil) ve CRP (P <0.001; 20 çalışma) depresyonda sıklıkla ve güvenilir bir şekilde yükselmiş görünmektedir.40 Yüksek tümör nekroz faktörü alfa (TNF?) Erken çalışmalarda tanımlanmıştır (P <0.001), 38, ancak önemli heterojenlik, daha yeni araştırmalar (31 çalışma) hesaba katılırken bunu sonuçsuz bıraktı. 40 IL-1? depresyonda daha yüksek düzeyler (P = 0.03), yalnızca Avrupa çalışmalarında 41 yüksek düzey 42 veya kontrollerden hiçbir fark olmadığını gösteren meta-analizlerle daha da belirsiz bir şekilde depresyonla ilişkilidir.40 Buna rağmen, yakın tarihli bir makale, IL- için belirli translasyonel çıkarımlar önermiştir. 1?, 44 yüksek IL-1'in son derece önemli bir etkisiyle desteklenir. ribonükleik asit, antidepresanlara zayıf bir yanıt öngörür; Yukarıdaki diğer 45 bulgu, dolaşımdaki kandan türetilmiş sitokinlerle ilgilidir. Kemokin monosit kemoatraktan protein-1, bir meta-analizde depresif katılımcılarda yükselmeler göstermiştir.39 İnterlökinler IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 ve interferon gama, depresif hastalar ve kontroller arasında anlamlı olarak farklı değildi. meta-analitik düzey, ancak yine de tedavi ile değişme potansiyeli göstermişlerdir: IL-8'in ileriye dönük ve kesitsel olarak şiddetli depresyonu olanlarda yükseldiği, tedavi sırasında IL-46 ve interferon gama'da 10 farklı değişiklik paterni olduğu bildirilmiştir. erken yanıt verenler ile yanıt vermeyenler arasında meydana gelmişken, 47, IL-4 ve IL-2 semptom remisyonuna paralel olarak azalmıştır.48 Meta analizlerde, IL-6, IL-1?, IL- için tedavinin yanı sıra küçük düşüşler gösterilmiştir. 10 ve CRP.43,49,50 Ek olarak, TNF? sadece yanıt verenlerde tedavi ile azalabilir ve bir kompozit belirteç indeksi, tedaviye daha sonra yanıt vermeyen hastalarda artmış inflamasyonu gösterebilir.43 Bununla birlikte, enflamatuar proteinleri ve tedavi yanıtını inceleyen araştırmaların neredeyse tamamının farmakolojik tedavi deneylerini kullanması dikkat çekicidir. . Bu nedenle, tedavi sırasında en azından bazı enflamatuar değişiklikler muhtemelen antidepresanlara atfedilebilir. Farklı antidepresanların kesin enflamatuar etkileri henüz belirlenmemiştir, ancak CRP seviyelerini kullanan kanıtlar, bireylerin başlangıçtaki enflamasyona dayalı spesifik tedavilere farklı yanıt verdiklerini göstermektedir: Harley ve ark.51, psikolojik terapiye (bilişsel-davranışsal veya kişiler arası) kötü bir yanıtı öngören yüksek tedavi öncesi CRP bildirmiştir. psikoterapi), ancak nortriptilin veya fluoksetine iyi bir yanıt; Uher ve arkadaşları52 bu bulguyu nortriptilin için tekrarlamış ve essitalopram için ters etkiyi belirlemiştir. Aksine, Chang ve ark53, fluoksetin veya venlafaksine erken yanıt verenlerde yanıt vermeyenlere göre daha yüksek CRP bulmuşlardır. Ayrıca, TRD ve yüksek CRP'li hastalar TNF'ye daha iyi yanıt verdi mi? seviyeleri normal aralıkta olanlara göre antagonist infliksimab.54

Birlikte, kanıtlar vücut kitle indeksi (VKİ) ve yaş gibi faktörler için kontrol ederken bile, depresyon olan hastaların yaklaşık üçte birinde inflamatuar yanıtların anormal olduğunu ortaya koymaktadır. 55,56 İnflamatuar sistem, oldukça karmaşıktır ve Bu sistemin farklı yönlerini temsil eden sayısız biyobelirteçler. Son zamanlarda, ek yeni sitokinler ve kemokinler depresyonda anormallik kanıtı vermiştir. Bunlar aşağıdakileri içerir: makrofaj önleyici protein 1a IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksin, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör, 57, IL-5,58, IL-16,59, IL-17,60 monosit kemo-çekici protein -4,61 timüs ve aktivasyon-regüle kemokin, 62 eotaksin-3, TNFb, 63 interferon gama kaynaklı protein 10,64 serum amiloid A, 65 çözünebilir hücre içi adezyon molekülü 66 ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülü 1.67

Depresyonda Büyüme Faktörü Bulguları

Nörotrofik olmayan büyüme faktörlerinin (anjiyogenez ile ilgili olanlar gibi) potansiyel öneminin ışığında, nörojenik biyobelirteçlere, büyüme faktörlerinin daha geniş tanımı altında değiniriz.

Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) bunlardan en sık çalışılanıdır. Çoklu meta-analizler, antidepresan tedaviyle birlikte arttığı görülen, serumdaki BDNF proteininin zayıfladığını göstermektedir.68-71 Bu analizlerin en sonuncusu, bu BDNF anormalliklerinin en şiddetli depresif hastalarda daha belirgin olduğunu, ancak antidepresanların klinik remisyonun yokluğunda bile bu proteinin düzeylerini artırın.70 proBDNF, BDNF'nin olgun formundan daha az geniş çapta incelenmiştir, ancak ikisi fonksiyonel olarak (tirozin reseptör kinaz B reseptörleri üzerindeki etkileri açısından) farklı görünmektedir. kanıtlar, depresyonda olgun BDNF'nin azalmasına karşın, proBDNF'nin aşırı üretilebileceğini göstermektedir.72 Periferik olarak değerlendirilen sinir büyüme faktörünün, depresyonda da bir meta-analizde kontrollere göre daha düşük olduğu bildirilmiştir, ancak antidepresan tedaviyle değiştirilemeyebilir. en çok daha şiddetli depresyonu olan hastalarda zayıflatılmıştır.73 Benzer bulgular, glial hücre için bir meta-analizde bildirilmiştir.çizgi kaynaklı nörotrofik faktör. 74

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), VEGF ailesinin diğer üyeleriyle (örn. VEGF-C, VEGF-D) birlikte anjiyogenez ve nörojenezi teşvik etmede bir role sahiptir ve depresyon için umut vaat etmektedir.75 Tutarsız kanıtlara rağmen, iki meta-analiz, yakın zamanda depresyonlu hastaların kanında kontrollere kıyasla VEGF yükselmelerini belirtmiştir (16 çalışmada; P <0.001) .76,77 Bununla birlikte, TRD78'de düşük VEGF tanımlanmıştır ve daha yüksek seviyeler, antidepresan tedaviye yanıt vermemeyi öngörmüştür.79 Anlaşılmamıştır. VEGF proteini düzeylerinin neden yükseleceği, ancak kısmen proinflamatuar aktiviteye ve / veya serebrospinal sıvıda azalmış ekspresyona neden olan depresif durumlarda kan-beyin bariyer geçirgenliğindeki artışlara atfedilebilir.80 VEGF ile tedavi yanıtı arasındaki ilişki açık değildir. ; Yakın zamanda yapılan bir çalışma, antidepresan tedavinin yanı sıra azalmasına rağmen, serum VEGF veya BDNF ile yanıt veya depresyon şiddeti arasında hiçbir ilişki bulamamıştır.81 İnsülin benzeri büyüme faktörü-1, depresyonda artabilen nörojenik işlevlere sahip ek bir faktördür ve bu da bir dengesizliği yansıtır. nörotrofik süreçler.82,83 Temel fibroblast büyüme faktörü (veya FGF-2), fibroblast büyüme faktörü ailesinin bir üyesidir ve depresyonda kontrol gruplarından daha yüksek görünür.84 Bununla birlikte, raporlar tutarlı değildir; biri bu proteinin MDB'de sağlıklı kontrollere göre daha düşük olduğunu, ancak antidepresan tedaviyle birlikte daha da azaldığını bulmuştur.85

Depresyonda yeterince araştırılmayan daha ileri büyüme faktörleri arasında, tirozin kinaz 2 ve çözünebilir fms-benzeri tirosin kinaz-1 (aynı zamanda sVEGFR-1 olarak adlandırılır), VEGF ile sinerji halinde hareket eden tirozin kinaz reseptörleri (BDNF'yi bağlayan) zayıflatılabilir. depresyonda. 86 Plasental büyüme faktörü de VEGF ailesinin bir parçasıdır, fakat sistematik olarak depresyonlu örneklerde bizim bilgimize göre çalışılmamıştır.

Depresyonda Metabolik Biyomarker Bulguları

leptin87 ve ghrelin88 depresyon düşük görünür: metabolik hastalık ile ilişkili temel biyolojik bu çok depresyon arasındaki ilişki incelenmiştir leptin, adiponektin, ghrelin, trigliserid, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), glukoz, insülin ve albumin.89 bulunur periferdeki kontrollerden daha fazladır ve antidepresan tedavi veya remisyonun yanında artabilir. İnsülin direnci, küçük miktarlarda da olsa, depresyonda artmış olabilir. 90 HDL-kolesterol de dahil olmak üzere lipit profilleri, fiziksel hastalığı olmayanlar da dahil olmak üzere, depresyonlu birçok hastada değişmiş görünmektedir, ancak bu ilişki karmaşıktır ve daha fazla elüsyon gerektirmektedir. 91 Ek olarak, Depresyonda hiperglisemi92 ve hipoalbüminemi93 incelemelerde bildirilmiştir.

Genel metabolik durumların araştırılması, psikiyatrik bozukluklar için sağlam bir biyokimyasal imza bulma umuduyla küçük moleküllerin metabolomik panelleri kullanılarak daha sık hale geliyor. Yapay zeka modellemesini kullanan yakın tarihli bir çalışmada, artan glukoz-lipid sinyallemesini gösteren bir dizi metabolit, bir MDB teşhisi için oldukça öngörücüydü, 94 önceki çalışmaları destekliyordu.95

Depresyonda Nörotransmitter Bulguları

Depresyonda monoaminlere gösterilen ilgi nispeten başarılı tedaviler ortaya koyarken, antidepresanların monoamin hedeflerinin seçiciliğine dayalı tedaviyi optimize etmek için hiçbir güçlü nörotransmiter belirteci tanımlanmamıştır. Son çalışmalar, serotonin (5-hidroksitriptamin) 1A reseptörünün depresyonun hem teşhisi hem de prognozu için potansiyel olarak önemli olduğuna işaret ederek, yeni genetik ve görüntüleme tekniklerini beklemektedir.96 5-hidroksitriptamini hedefleyen yeni potansiyel tedaviler vardır; örneğin, 5-hidroksitriptofanın yavaş salınan bir uygulamasının kullanılması.97 Dopamin iletiminin artması, karar verme ve motivasyon gibi bilişsel sonuçları iyileştirmek için diğer nörotransmiterlerle etkileşime girer.98 Benzer şekilde, nörotransmiterler glutamat, noradrenalin, histamin ve serotonin etkileşime girebilir ve aktive edebilir. depresyonla ilişkili stres tepkisinin bir parçası olarak; bu, “taşma” yoluyla 5-hidroksitriptamin üretimini azaltabilir. Son zamanlarda yapılan bir inceleme bu teoriyi ortaya koyuyor ve TRD'de bunun birden fazla nörotransmitteri hedefleyen multimodal tedavi yoluyla tersine çevrilebileceğini (ve 5-HT'nin geri yüklenebileceğini) öne sürüyor.99 İlginç bir şekilde, serotonindeki artışlar her zaman terapötik antidepresan faydaları ile birlikte meydana gelmez.100 Buna rağmen Dopaminin 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolü, noradrenalin veya homovanillik asit gibi nörotransmiter metabolitlerinin, antidepresan tedavisi ile depresyondaki azalmanın yanı sıra sıklıkla arttığı veya bu metabolitlerin düşük seviyelerinin SSRI tedavisi. 101,102

Depresyonda Nöroendokrin Bulgular

Kortizol, depresyonda incelenen en yaygın HPA eksen biyobelirteçidir. Çok sayıda inceleme, HPA aktivitesinin çeşitli değerlendirmelerine odaklanmıştır; genel olarak, bunlar depresyonun hiperkortizolemi ile ilişkili olduğunu ve kortizol uyanış yanıtının sıklıkla attenüe olduğunu düşündürmektedir. 104,105 Bu, saçlarda ölçülen kronik kortizol düzeylerinin yakın zamanda gözden geçirilmesiyle desteklenir, depresyonda kortizol hiperaktivite hipotezini destekler ancak diğer hastalıklarda hipoaktivite gibi Panik bozukluğu olarak 106 Ayrıca, özellikle, yüksek kortizol seviyeleri psikolojik 107 ve antidepresan108 tedavisine daha zayıf bir yanıtı öngörebilir. Tarihsel olarak, ileriye dönük tedavi cevabının en umut verici nöroendokrin belirleyicisi, deksametazon uygulamasının ardından kortizol nonsüpresyonunun daha sonraki remisyon olasılığıyla ilişkili olduğu deksametazon supresyon testi olmuştur. Bununla birlikte, bu fenomen klinik uygulama için yeterince sağlam görülmemiştir. İlgili belirteçler kortikotropin salgılatıcı hormon ve adrenokortikotropin hormonunun yanı sıra vazopressin, depresyonda aşırı miktarda üretildiği ve dehidroepiandrosteronun azaldığı bulunmuştur; dehidroepiandrosteron kortizol oranı remission.109 nöroendokrin hormon bozuklukları rağmen devam TRD içerisinde nispeten kararlı bir işaretleyici olarak yüksek olabilir uzun depresyon ile ilişkili olan ve tiroid da Ayrıca depresif mood.110 nedensel bir rol oynayabilir, tiroid tepkileri can depresyon için başarılı tedavi ile normalize edin.111

Yukarıdakiler dahilinde, sinaptik plastisitede yer alan ve antidepresanlar tarafından modifiye edilen glikojen sentaz kinaz-3, mitojenle aktive olan protein kinaz ve siklik adenozin 3a, 5a-monofosfat gibi sistemler arasında sinyal yollarının dikkate alınması da önemlidir.112 Ayrıca Özellikle biyolojik sistemleri kapsayan potansiyel biyobelirteç adayları nörogörüntüleme veya genetik kullanılarak ölçülür. Depresif ve depresif olmayan popülasyonlar arasında güçlü ve anlamlı genomik farklılıkların olmamasına yanıt olarak, poligenik skorlar113 veya telomer uzunluğu114 gibi 115 yeni genetik yaklaşım daha faydalı olabilir. Popülerlik kazanan diğer biyobelirteçler, farklı kaynaklar kullanarak sirkadiyen döngüleri veya kronobiyolojik biyobelirteçleri inceliyor. Aktigrafi, bir ivmeölçer aracılığıyla uyku ve uyanma aktivitesinin objektif bir değerlendirmesini sağlayabilir ve aktigrafik cihazlar, ışığa maruz kalma gibi ek faktörleri giderek daha fazla ölçebilir. Bu, saptamada, hastaların yaygın olarak kullanılan öznel raporlarından daha yararlı olabilir ve tedavi yanıtının yeni öngörücülerini sağlayabilir.116,117 Hangi biyobelirteçlerin çeviri kullanımı için en umut verici olduğu sorusu, aşağıda genişleyen zorlu bir sorudur.

Mevcut Zorluklar

Gözden geçirilen bu beş nörobiyolojik sistemin her biri için, kanıtlar benzer bir anlatıyı takip eder: Bazı açılardan depresyonla ilişkili olan birçok biyobelirteç vardır. Bu belirteçler genellikle karmaşık, zor bir modelle birbiriyle ilişkilidir. Kanıtlar tutarsızdır ve bazılarının diğer faktörlerin epifenoması olması muhtemeldir ve bazıları sadece hastaların bir alt grubunda önemlidir. Biyobelirteçler, çeşitli yollarla (örneğin tedaviye daha sonra yanıt vermeyi öngören, belirli tedavileri etkili olma olasılığı olan ya da klinik geliştirmelerden bağımsız olarak müdahalelerle değişiklik gösterenler) yararlı olabilir. Psikiyatrik popülasyonlarda biyolojik değerlendirmelerin tutarlılığını ve klinik uygulanabilirliğini maksimize etmek için yeni yöntemler gereklidir.

Biomarker Değişkenliği

Biyobelirteçlerin zaman içinde ve durumlar arasında değişimi, bazı türlere (örneğin, proteomiklere) diğerlerine (genomiklere) göre daha fazladır. Çoğu için standartlaştırılmış normlar mevcut değildir ya da geniş çapta kabul edilmemiştir. Gerçekten de, çevresel faktörlerin belirteçler üzerindeki etkisi, çoğu zaman dikkate alınamayan insanlar arasındaki genetik kompozisyona ve diğer fizyolojik farklılıklara bağlıdır. Bu, biyomarker aktivitesinin değerlendirmesini yapar ve yorumlanması zordur, biyolojik anormallikleri tanımlar. Potansiyel biyobelirteçlerin sayısından dolayı, birçoğu diğer ilgili işaretleyicilerin yanında geniş çapta veya tam bir panelde ölçülememiştir.

Duygudurum bozukluğu olan hastalarda protein düzeylerini biyolojik sistemlerde değiştirdiği bildirilmiştir. Depolama süresi ve koşulları (bazı bileşiklerin bozunmasına neden olabilen) gibi araştırma ile ilgili faktörlerin yanı sıra, bunlar ölçülmüş gün sayısı, etnik köken, egzersiz, 119 diyeti (örn., Mikrobiyom aktivitesi, özellikle kandaki biyomarker çalışmalarının çoğunda olduğu gibi) Açlık örneği gerektirmez), 120 sigara ve madde kullanımı, 121 yanı sıra sağlık faktörleri (yandaş iltihap, kardiyovasküler veya diğer fiziksel hastalıklar gibi). Örneğin, deprese edilmiş fakat diğer sağlıklı bireylerde, artmış iltihaplanma görülmemiş gruplara kıyasla daha yüksek oranda iltihaplanma gözlenmesine rağmen, aynı zamanda bağışıklıkla ilişkili bir hastalığı olan deprese bireyler, sıklıkla depresyon veya hastalık olmayanlara göre daha yüksek seviyelerde sitokinlere sahiptirler. 122 Bazı önemli faktörler: Biyobelirteçler, depresyon ve tedavi yanıtı arasındaki ilişkide muhtemel tutulum aşağıda özetlenmiştir.

Stres. Hem endokrin hem de immün tepkileri strese (fizyolojik veya psikolojik) yanıt vermede iyi bilinen rollere sahiptir ve biyolojik faktör toplama sırasında geçici stres, bu faktörün akımın vurgulayabileceği bireyler arasındaki değişkenliğine rağmen, araştırma çalışmalarında nadiren ölçülmektedir. depresif belirtiler. Hem akut hem de kronik psikolojik stresörler, kısa ve uzun vadede enflamatuar yanıtları vurgulayan bir bağışıklık sistemi görevi görmektedir. 123,124 Bu bulgu, yaşamakta olduğu stresden bağımsız olarak yetişkin inflamatuar yükselmeler ile ilişkili olan erken yaşam stresinin deneyimine uzanmaktadır. Bir yetişkin.125,126 Çocukluk çağı travmatik yaşantılarında, sadece günümüzde depresyonda olan çocuklarda artmış iltihaplanma da bildirilmiştir. 127 Tersine, depresyonu olan ve çocukluk çağı travması öyküsü olan kişiler, depresyonlulara kıyasla, strese karşı kortizol tepkilerini azaltabilirler. erken yaşam travması yok.128 Stres kaynaklı HPA ekseni değişiklikleri, kognitif fonksiyon, 129 ve depresyon alt tipi veya HPA ile ilişkili genlerdeki varyasyon ile ilişkili görünmektedir. 130 Stres ayrıca nörogenezde kısa ve uzun süreli bozulma etkilerine sahiptir. 131 ve diğer nöral mekanizmalar.132 Çocukluk çağı travmasının depresyondaki biyolojik belirleyicileri nasıl etkilediği tam olarak net değildir. yetişkinler, ancak erken yaşam stresinin bazı bireyleri psikolojik ve / veya biyolojik olarak güçlendirilmiş yetişkinlik döneminde kalıcı stres reaksiyonlarına yatkın hale getirmesi olasıdır.

Bilişsel işlevsellik. Nörobilişsel disfonksiyonlar, afektif olmayan MDD'de bile afektif bozukluklar olan kişilerde sıklıkla görülür. 133 Bilişsel bozukluklar, tedavi direncinin yanında kümülatif görünür. 134 Nöro-biyolojik olarak, HPA ekseni129 ve nörotrofik sistemler135, bu ilişkide önemli bir rol oynar. Nörotransmitterler noradrenalin ve dopamin öğrenme ve bellek gibi bilişsel süreçler için muhtemelen önemlidir. 136 Yükselmiş inflamatuar yanıtlar bilişsel gerileme ile bağlantılıdır ve çeşitli mekanizmalar yoluyla depresyon epizodlarında, 137 ve remisyonda bilişsel işlevini etkileyebilir. Gerçekten de, Krogh ve al138, CRP'nin bilişsel performansla depresyonun ana semptomlarından daha yakından ilişkili olduğunu öne sürmüştür.

Yaş, cinsiyet ve BMI. Bugüne kadar elde edilen kanıtlarda, kadın ve erkek arasındaki biyolojik farklılıkların olmaması ya da var olması, özellikle değişkendir. Kadın ve erkek arasındaki nöroendokrin hormon varyasyonu depresyon duyarlılığı ile etkileşmektedir. 140 İnflamasyon çalışmalarının gözden geçirilmesi, yaş ve cinsiyet kontrolünün inflamatuar sitokinlerde hasta-kontrol farklılıklarını etkilemediğini bildirmiştir (IL-6 ve depresyon arasındaki ilişki yaş arttıkça azalmıştır) Bu, inflamasyonun genellikle yaşla birlikte yükseldiği teorileri ile uyumludur. 41,141 VEGF hastaları ve kontrolleri arasındaki farklar daha genç örnekleri değerlendiren çalışmalarda daha büyüktür; cinsiyet, BMI ve klinik faktörler ise bu karşılaştırmaları meta-analitik düzeyde etkilememiştir. 77 Bununla birlikte, Daha önce yapılan inflamasyon ve depresyon muayenelerinde BMI için uyumsuzluğun olması, bu gruplar arasında bildirilen çok önemli farklılıkları karıştırıyor gibi görünmektedir. 41 Genişlemiş yağ dokusu, sitokin üretimini ve metabolik belirteçlerle yakından ilişkili olduğu kesin olarak kanıtlanmıştır. 142 Çünkü psikotropik ilaçlar ilişkilendirilebilir kilo alımı ve daha yüksek VKİ ile atedilmiş ve bunlar depresyonda tedaviye direnç ile ilişkilendirilmiştir, bu incelemek için önemli bir alandır.

İlaç. Depresyonla ilgili birçok biyobelirteç çalışması (hem kesitsel hem de boylamsal), heterojenliği azaltmak için ilaçsız katılımcılardan başlangıç ​​örnekleri topladı. Bununla birlikte, bu değerlendirmelerin birçoğu, enflamasyon üzerinde farklı etkilere sahip olabilecek geniş kapsamlı tedavilerle şiddetlenen, fizyolojideki kalıntı değişikliklerin potansiyel olarak önemli karıştırıcı faktörünü bırakan ilaçlardan arınma döneminden sonra alınır. Bazı çalışmalar psikotropik ilaç kullanımını hariç tuttu, ancak diğer ilaç kullanımını hariç tuttu: özellikle, oral kontraseptif haplara araştırma katılımcılarında sıklıkla izin veriliyor ve son zamanlarda hormon ve sitokin düzeylerini artırdığı belirtilen analizlerde kontrol edilmiyor.143,144 Çeşitli araştırmalar gösteriyor ki antidepresan ilaçların enflamatuar yanıt, 34,43,49,145-147 HPA ekseni, 108 nörotransmiter, 148 ve nörotrofik149 aktivitesi üzerinde etkileri vardır. Bununla birlikte, depresyon için çok sayıda potansiyel tedavi, farklı ve karmaşık farmakolojik özelliklere sahiptir ve bu da, mevcut verilerle desteklenen farklı tedavi seçeneklerinin farklı biyolojik etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Monoamin etkilerine ek olarak, spesifik serotonin hedefleyen ilaçların (yani SSRI'lar) iltihapta Th2 değişimlerini hedeflemesi ve noradrenerjik antidepresanların (örneğin SNRI'ler) bir Th1 kaymasını etkilemesi muhtemeldir.150 Henüz mümkün değildir. Bireysel veya kombinasyon ilaçların biyobelirteçler üzerindeki etkilerini belirler. Bunlara muhtemelen tedavi süresi (uzun süreli ilaç kullanımını değerlendiren birkaç çalışma), örnek heterojenliği ve katılımcıları tedaviye yanıt olarak sınıflandırmama gibi diğer faktörler aracılık etmektedir.

heterojenite

Metodolojik. Yukarıda belirtildiği gibi, katılımcıların daha önce aldıkları ve daha önce aldıkları tedaviler (ve kombinasyonlar) açısından farklılıklar (çalışmalar arasında ve içinde), özellikle biyomarker araştırmalarında, araştırma bulgularına heterojenlik getirmek zorundadır. Buna ek olarak, diğer birçok tasarım ve örnek özellikleri çalışmalara göre farklılık göstermekte, böylece bulguları yorumlamak ve yorumlamakta zorluk çekmektedir. Bunlar, biyobelirteç ölçüm parametrelerini (örneğin test kitleri) ve depresyondaki işaretleyicileri toplama, depolama, işleme ve analiz etme yöntemlerini içerir. Hiles ve al141, inflamasyon hakkındaki literatürdeki bazı tutarsızlık kaynaklarını incelemiş ve depresyon tanısı, BMI ve komorbid hastalıkların doğruluğunun, depresyonlu ve nondepe edilen gruplar arasındaki periferal inflamasyonu değerlendirmede en önemli faktör olduğunu bulmuştur.

Klinik. Depresif popülasyonların yaygın heterojenliği iyi bir şekilde belgelendirilmiş 151 ve araştırma literatüründeki bulguların karşılaştırılmasında kritik bir katkıdır. Tanılar içinde bile, anormal biyolojik profillerin zamanla sabit olmayabilen bireylerin alt kümeleriyle sınırlı olması muhtemeldir. Depresyondan muzdarip insanların alt grupları, psikolojik ve biyolojik faktörlerin bir kombinasyonu ile tanımlanabilir. Aşağıda, biyobelirteç değişkenliği ve heterojenliğin ortaya çıkardığı zorlukları karşılamada alt grupları keşfetme potansiyelini özetliyoruz.

Depresyondaki Alt Türler

Şimdiye kadar, depresyon epizotları veya bozuklukları içindeki hiçbir homojen alt grup, semptom sunumlarına veya tedaviye yanıt verme özelliğine dayalı olarak hastalar arasında güvenilir bir şekilde ayrım yapamamıştır.152 Biyolojik anormalliklerin daha belirgin olduğu bir alt grubun varlığı, önceki çalışmalar arasındaki heterojenliği açıklamaya yardımcı olacaktır. tabakalı tedaviye giden yolu katalize edebilir. Kunugi ve arkadaşları, depresyonda klinik olarak ilgili alt tipleri gösteren farklı nörobiyolojik sistemlerin rolüne dayanan dört potansiyel alt tipten oluşan bir set önermiştir: melankolik depresyonla ortaya çıkan hiperkortizolizmi olanlar veya atipik bir alt tipi yansıtan hipokortizolizmi, belirgin bir şekilde anhedoni ile kendini gösterir (ve örneğin aripiprazole iyi yanıt verebilir) ve yüksek enflamasyon ile karakterize bir enflamatuar alt tip. İnflamasyona odaklanan birçok makale, depresyon içinde bir “enflamatuar alt tip” in varlığına dair durumu belirtmiştir.153 Artmış inflamasyonun klinik bağlantıları henüz belirlenmemiştir ve hangi katılımcıların bu kohortu içerebileceğini keşfetmek için birkaç doğrudan girişimde bulunulmuştur. Atipik depresyonu olan kişilerin, melankolik alt tipten daha yüksek inflamasyon seviyelerine sahip olabileceği öne sürülmüştür55,56,154,155, bu muhtemelen depresyonun melankolik ve atipik alt tiplerinde HPA ekseni ile ilgili bulgularla uyumlu değildir. TRD156 veya belirgin somatik semptomlara sahip depresyon37 de potansiyel bir enflamatuar alt tip olarak kabul edilmiştir, ancak nörovejetatif (uyku, iştah, libido kaybı), ruh hali (düşük ruh hali, intihar ve sinirlilik dahil) ve bilişsel semptomlar (duygusal önyargı ve suçluluk dahil) 157 tümü biyolojik profillerle ilgili görünür. Bir enflamatuar alt tip için diğer potansiyel adaylar, hastalık davranışı benzeri semptomların deneyimini içerir158 veya bir metabolik sendrom.159,160

(Hipo) maniye eğilimi depresyondan muzdarip hastalar arasında biyolojik olarak ayırt edebilir. Kanıtlar, bipolar hastalıkların çok yönlü bir duygudurum bozukluğu grubu olduğunu ve bipolar subsendromal bozukluğun daha önceden tanınandan daha yaygın olduğunu ortaya koymaktadır. 161 Bipolar bozuklukta yanlış ve / veya gecikmeli saptama, klinik psikiyatride önemli bir sorun olarak ortaya çıkmıştır. Tanıyı düzeltmek için ortalama süre, on yıldan uzun bir süreyi aşmaktadır ve bu gecikme, genel hastalığın daha fazla ciddiyetine ve maliyetine neden olmaktadır. 162 Başlangıçta bir veya daha fazla depresif atak ve en sık yanlış tanı olmak üzere unipolar depresyon gösteren bipolar bozukluğu olan hastaların çoğunluğu ile unipolar ve bipolar depresyon arasında ayrım yapabileceği faktörler önemli bir etkiye sahiptir. 163 Bipolar spektrum bozuklukları önceki bazı MDB biyobelirteç incelemelerinde tespit edilememiştir ve deliller, HPA aks aktivitesi 164 veya bipolar ve unipo arasındaki inflamasyon 109'in farklılaşmasını göstermiştir. Lar depresyon. Bununla birlikte, bu karşılaştırmalar nadirdir, küçük örnek büyüklüklerine sahiptir, tanısal olarak iyi tanımlanmayan belirgin olmayan eğilim etkileri veya işe alınan popülasyonlar tespit edilmiştir. Bu araştırmalar ayrıca bu ilişkilerde tedaviye yanıt verme rolünü de incelememektedir.

Her iki bipolar bozukluk 167 ve tedavi direnci168, alt-tip tanımının zorluğunu arttıran ikilemeli yapılar değildir ve devamlı olarak uzanır. Alt tiplemenin yanı sıra, depresyonda gözlenen birçok biyolojik anormallik, diğer tanıları olan hastalarda da benzer şekilde bulunur. Böylece transdiagnostik muayeneler de potansiyel olarak önemlidir.

Biomarker Ölçüm Zorlukları

Biyomarker seçimi. Potansiyel olarak yararlı biyobelirteçlerin çok sayıda olması, hangi belirteçlerin hangi şekilde ve kim için dahil edildiğini belirlemede psikobiyoloji için bir zorluk teşkil etmektedir. Zorluğu arttırmak için, bu biyobelirteçlerin nispeten azı depresyonda yeterli araştırmaya tabi tutulmuştur ve çoğu için, sağlıklı ve klinik popülasyonlardaki kesin rolleri tam olarak anlaşılmamıştır. Buna rağmen, umut verici biyobelirteç panelleri önermek için bir dizi girişimde bulunulmuştur. Brand ve arkadaşlarının güçlü potansiyele sahip 16 set markörüne ek olarak, 27 Lopresti ve arkadaşları tedavi yanıtını iyileştirme potansiyeline sahip ek kapsamlı bir oksidatif stres belirteçleri setini özetlemektedir.28 Papakostas ve diğerleri, önceden belirlenmiş bir dizi dokuz serum markörü tanımlamıştır MDD ile doğrulama ve replikasyon örneklerinde biyolojik sistemler (BDNF, kortizol, çözünür TNFa reseptör tip II, alfa1 antitripsin, apolipoprotein CIII, epidermal büyüme faktörü, miyeloperoksidaz, prolaktin ve resistin). Bir kez birleştirildiğinde, bu seviyelerin birleşik bir ölçümü MDD ve kontrol grupları arasında% 80 -% 90 doğrulukla ayrım yapabildi.169 Bunların bile bu alandaki tüm potansiyel adayları kapsamadığını öne sürüyoruz; Hem kanıta dayalı hem de umut vaat eden yeni belirteçleri içeren, depresyon potansiyeli olan biyobelirteçlerin kapsamlı olmayan bir tanımı için Tablo 2'ye bakınız.

Teknoloji. Teknolojik gelişmeler nedeniyle, daha düşük bir maliyetle eş zamanlı olarak daha büyük bir biyobelirteç dizisini ölçmek ve daha önce olduğundan daha yüksek hassasiyetle ölçmek mümkün olmaktadır. Halihazırda, sayısız bileşiğin ölçülebilmesi, verileri etkin bir şekilde analiz etme ve yorumlama kabiliyetimizin ötesindedir. 170, biyobelirteç dizilerindeki artış ve metabolomik gibi yeni belirleyicilerle devam edecek bir şeydir. Bu, büyük ölçüde, belirteçler arasındaki kesin roller ve karşılıklı ilişkiler hakkındaki anlayış eksikliğinden ve ilgili markörlerin bireyler arasındaki ve bunlar arasındaki farklı biyolojik seviyelerde (örn., Genetik, transkripsiyon, protein) nasıl ilişkilendiğinin yetersiz bir kavrayışından kaynaklanmaktadır. Yeni analitik yaklaşımları ve standartları kullanan büyük veriler bunu ele almaya yardımcı olacak ve yeni metodolojiler önerilmektedir; bir örnek, ağlar arası reaksiyonlara dayanarak yeni potansiyel metabolik belirleyicileri keşfetmek ve gen ekspresyonunu metabolit verileriyle entegre etmek için akı bazlı analize dayanan istatistiksel bir yaklaşımın geliştirilmesidir. 171 Makine öğrenme teknikleri halihazırda uygulanmaktadır ve biyobelirteç kullanılarak modellere yardımcı olacaktır. Büyük veri ile yapılan çalışmalarda tedavi sonuçlarını öngören veriler. 172

Toplama biyobelirteçleri. Bir dizi biyobelirteci eşzamanlı olarak incelemek, biyolojik sistemlerin veya ağların karmaşık ağına daha doğru bir bakış açısı sağlayabilecek izole belirteçleri incelemeye bir alternatiftir.26 Ayrıca, bu literatürdeki (özellikle biyobelirteç ağları ve etkileşimler iyi anlaşılır), biyobelirteç verileri daha sonra toplanabilir veya indekslenebilir. Zorluklardan biri, bunu gerçekleştirmenin optimum yöntemini belirlemektir ve teknolojide ve / veya yeni analitik tekniklerde geliştirmeler gerektirebilir (bkz. "Büyük veri" bölümü). Tarihsel olarak, iki farklı biyobelirteç arasındaki oranlar ilginç bulgular ortaya çıkarmıştır.109,173 Biyobelirteç verilerini daha büyük ölçekte toplamak için, proinflamatuar sitokin ağlarının temel bileşen analizini kullananlar gibi birkaç girişimde bulunulmuştur.174 Bir meta-analizde, proinflamatuar sitokinler yapılmıştır. her çalışma için tek etkili bir boyut puanına dönüştürüldü ve genel olarak, antidepresan tedaviden önce önemli ölçüde daha yüksek iltihaplanma göstererek, ayaktan hasta çalışmalarında sonraki yanıt vermemeyi öngördü. Kompozit biyobelirteç panelleri, tedavi sonuçlarını iyileştirmek için uygulanabilecek anlamlı ve güvenilir bulguları belirlemek için gelecekteki araştırmalar için hem bir zorluk hem de bir fırsattır.43 Papakostas ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma, heterojen serum biyobelirteçlerinden (inflamatuar, HPA ekseni ve metabolik sistemler) önceki bir çalışmada depresif ve kontrol bireyleri arasında farklılık gösterdiği belirtilen ve bunları iki bağımsız örnek ve>% 80 duyarlılık ve özgüllük ile bir kontrol grubunda farklılık gösteren bir risk skoru halinde birleştirdi.169

Büyük veri. Büyük verinin kullanılması, heterojenliği, biyobelirteç değişkenliğini çevreleyen mevcut zorlukları ele almak, optimal belirteçleri belirlemek ve alanı depresyonda çeviri, uygulamalı araştırmaya getirmek için muhtemelen gereklidir. Bununla birlikte, yukarıda belirtildiği gibi, bu teknolojik ve bilimsel zorlukları beraberinde getirir.175 Sağlık bilimleri, büyük veri analitiğini ancak son zamanlarda, iş sektöründen on yıl kadar sonra kullanmaya başlamıştır. Bununla birlikte, iSPOT-D152 gibi çalışmalar ve Psychiatric Genetics Consortium176 gibi konsorsiyumlar, psikiyatride biyolojik mekanizmalarla ilgili anlayışımızla ilerlemektedir. Makine öğrenimi algoritmaları, çok az sayıda çalışmada, depresyon biyobelirteçlerine uygulanmaya başlandı: yakın zamanda yapılan bir araştırma, 5,000 biyobelirteçten> 250 katılımcının verilerini bir araya topladı; Birden fazla veri yüklemesinden sonra, 21 potansiyel biyobelirteci gösteren bir makine öğrenimi artırılmış regresyon gerçekleştirildi. Daha ileri regresyon analizlerinin ardından, depresif semptomlarla (oldukça değişken kırmızı kan hücresi boyutu, serum glikoz ve bilirubin seviyeleri) en güçlü şekilde ilişkili olarak üç biyobelirteç seçildi. Yazarlar, hipotezler oluşturmak için büyük verilerin etkili bir şekilde kullanılabileceği sonucuna varmışlardır.177 Daha büyük biyobelirteç fenotipleme projeleri şu anda devam etmektedir ve depresyonun nörobiyolojisinin geleceğine yolculuğumuzu ilerletmemize yardımcı olacaktır.

Gelecek görünüşü

Biomarker Panel Tanımlaması

Literatürde bugüne kadar elde edilen bulgular, büyük ölçekli çalışmalarda tekrarlanmayı gerektirmektedir. Bu, bildiğimiz kadarıyla, klinik olarak depresif ve sağlıklı kontrol örneklerinde araştırılmamış olan kemokin timus ve aktivasyonla düzenlenen kemokin ve büyüme faktörü tirozin kinaz 2 gibi yeni biyobelirteçler için özellikle doğrudur. Büyük veri çalışmaları, kapsamlı biyobelirteç panellerini test etmeli ve belirteçler ile bunları klinik ve klinik olmayan popülasyonlarda değiştiren faktörler arasındaki ilişkileri tam olarak tespit etmek için gelişmiş analiz teknikleri kullanmalıdır. Ek olarak, temel bileşen analizinin büyük ölçekli tekrarları, yüksek düzeyde ilişkili biyobelirteç grupları oluşturabilir ve biyolojik psikiyatride “kompozitlerin” kullanımını bilgilendirebilir ve bu da gelecekteki bulguların homojenliğini artırabilir.

Homojen Alt Türlerin Keşfi

Biyomarker seçimiyle ilgili olarak, araştırmanın etkileyebileceği farklı potansiyel yollar için çoklu paneller gerekebilir. Birlikte ele alındığında, mevcut kanıtlar biyobelirteç profillerinin emin bir şekilde olduğunu, ancak depresyondan muzdarip bireylerin bir alt popülasyonunda abstrusely olarak değiştirildiğini göstermektedir. Bu, bu literatürde gözlemlenebilecek bulguların bazı tutarsızlıklarını hesaba katacak teşhis kategorileri içinde veya bunlar arasında oluşturulabilir. Bir biyolojik alt grubun (veya alt grupların) nicelleştirilmesi, en etkili şekilde, depresyondaki biyomarker ağ panellerinin büyük bir kümelenme analizi ile kolaylaştırılabilir. Bu, nüfus içindeki değişkenliği göstermektedir; latent sınıf analizleri, örneğin inflamasyona dayanan farklı klinik özellikler sergileyebilir.

İnflamasyon ve Yanıt Üzerine Özel Tedavi Etkileri

Depresyon için genel olarak reçetelenen tedaviler, spesifik biyolojik etkileri nedeniyle, aynı zamanda tedavi çalışmalarının etkinliğini de hesaba katmak suretiyle kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Bu, biyobelirteçler ve semptom sunumları ile ilgili yapıların, çeşitli kişisel antidepresan tedavilere ilişkin sonuçları daha kişisel bir şekilde tahmin etmesine olanak sağlayabilir ve hem tek kutuplu hem de bipolar depresyon bağlamında mümkün olabilir. Bu, yeni potansiyel tedaviler ve halihazırda belirtilen tedaviler için yararlı olabilir.

Tedavi Yanıtının Prospektif Belirlenmesi

Yukarıdaki tekniklerin kullanılması, tedavi direncini ileriye dönük olarak tahmin etme yeteneğinin artmasıyla sonuçlanabilir. Daha özgün ve kalıcı (örneğin uzun süreli) tedavi yanıtı ölçümleri buna katkıda bulunabilir. Diğer geçerli hasta refahı ölçümlerinin değerlendirilmesi (yaşam kalitesi ve günlük işleyiş gibi), biyobelirteçlerle daha yakından ilişkili olabilecek tedavi sonucunun daha bütünsel bir değerlendirmesini sağlayabilir. Biyolojik aktivite tek başına tedaviye yanıt verenleri yanıt vermeyenlerden ayırt edemeyebilirken, biyobelirteçlerin psikososyal ya da demografik değişkenlerle birlikte ölçülmesi, tedaviye yanıtın yeterli bir yordayıcı modelinin geliştirilmesinde biyobelirteç bilgisiyle birleştirilebilir. Eğer cevabı öngörmek için güvenilir bir model geliştirilirse (ya depresyona uğramış popülasyon ya da alt popülasyon için) ve geriye dönük olarak doğrulanırsa, bir çeviri tasarımı büyük bir kontrollü çalışmada uygulanabilirliğini sağlayabilir.

Tabakalı Tedavilere Doğru

Şu anda, depresyon hastaları sistematik olarak optimize edilmiş bir müdahale programı almaya yönlendirilmiyor. Doğrulanırsa, yanıt vermemeyi tahmin etmek için bir modeli test etmek ve / veya basamaklı bir bakım modelinde bir hastanın nerede triyaj yapılması gerektiğini belirlemek için katmanlı bir çalışma tasarımı kullanılabilir. Bu, farklı müdahale türlerinde hem standartlaştırılmış hem de doğal tedavi ortamlarında yararlı olabilir. Nihayetinde, bireylere en uygun tedaviyi sağlamak, refrakter depresyon geliştirmesi muhtemel olanları tanımak ve bu hastalara gelişmiş bakım ve izleme sağlamak için klinik olarak uygulanabilir bir model geliştirilebilir. Tedaviye direnç riski taşıdığı tespit edilen hastalara, eşzamanlı bir psikolojik ve farmakolojik tedavi veya kombinasyon farmakoterapi reçete edilebilir. Spekülatif bir örnek olarak, proinflamatuar sitokin yükselmesi olmayan katılımcıların farmakolojik tedavi yerine psikolojik tedavi aldıkları belirtilebilirken, özellikle yüksek inflamasyona sahip bir hasta alt grubu, standart tedaviye güçlendirme olarak bir anti-enflamatuar ajan alabilir. Tabakalaşmaya benzer şekilde, kişiselleştirilmiş tedavi-seçim stratejileri gelecekte mümkün olabilir. Örneğin, belirli bir depresyondaki birey, belirgin şekilde yüksek TNF'ye sahip olabilir mi? seviyeleri var, ancak başka biyolojik anormallikler yok ve bir TNF ile kısa süreli tedaviden fayda sağlayabilir mi? antagonist.54 Kişiselleştirilmiş tedavi, olası müdahale değişikliklerini, gerekli devam tedavisi süresini bildirmek veya relapsın erken belirteçlerini saptamak için tedavi sırasında biyobelirteç ifadesinin izlenmesini de gerektirebilir.

Roman Tedavi Hedefleri

Diğer tıbbi disiplinlerden yeni veya başka bir amaca yönelik müdahaleler dahil olmak üzere, yeterince incelenmemiş, depresyon için etkili olabilecek çok sayıda potansiyel tedavi vardır. En popüler hedeflerden bazıları, selekoksib (ve diğer siklooksijenaz-2 inhibitörleri), TNF? antagonistler etanersept ve infliksimab, minosiklin veya aspirin. Bunlar ümit verici görünmektedir.178 Ketokonazol179 ve metirapon dahil olmak üzere antiglukokortikoid bileşikleri 180 depresyon için araştırılmıştır, ancak her ikisinin de yan etki profilleri ile dezavantajları vardır ve metiraponun klinik potansiyeli belirsizdir. Mifepriston181 ve kortikosteroidler fludrokortizon ve spironolakton 182 ve deksametazon ve hidrokortizon183 de kısa vadede depresyon tedavisinde etkili olabilir. Ketamin de dahil olmak üzere glutamat N-metil-d-aspartat reseptör antagonistlerini hedeflemek, depresyonda etkili tedavileri temsil edebilir.184 Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri, enflamatuar ve metabolik aktiviteyi etkiler ve depresyon için bir miktar etkinlik gösterir gibi görünmektedir.185 Statinlerin olabileceği olasıdır. ilgili nörobiyolojik yollarla antidepresan etkilere sahiptir186

Bu şekilde, antidepresanların biyokimyasal etkileri (bkz. "İlaç" bölümü) diğer disiplinlerde klinik faydalar için kullanılmıştır: özellikle gastroenterolojik, nörolojik ve spesifik olmayan semptom hastalıkları.188 Antidepresanların antiinflamatuar etkileri, bu faydalar. Lityumun, kritik olarak glikojen sentaz kinaz-3 yolakları yoluyla iltihabı azalttığı da önerilmiştir.189 Bu etkilere odaklanmak, bir depresyon biyobelirteci imzası için bilgilendirici olabilir ve buna karşılık biyobelirteçler, yeni ilaç gelişimi için vekil belirteçleri temsil edebilir.

Alex Jimenez'in İncelemesi

Depresyon, aktivitelere ilgi kaybı da dahil olmak üzere ruh halini etkileyen şiddetli semptomlarla karakterize bir ruh sağlığı bozukluğudur. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, depresyonun sadece bir hastanın davranışsal belirtilerinden daha fazlasını kullanarak teşhis edilmesinin mümkün olabileceğini bulmuştur. Araştırmacılara göre, depresyonu daha doğru bir şekilde teşhis edebilen kolayca elde edilebilen biyobelirteçlerin belirlenmesi, hastanın genel sağlık ve sağlığının iyileştirilmesi için temel teşkil etmektedir. Örneğin, klinik bulgular, majör depresif bozukluk veya MDB olan bireylerin, kanında, sağlıklı kontrollerden daha düşük düzeyde asetil-L-karnitin veya LAC düzeylerine sahip olduklarını göstermektedir. Sonuç olarak, depresyon için biyobelirteçler oluşturmak, sağlık çalışanlarının depresyonu olan bir hasta için en iyi tedavi seçeneğini belirlemesine yardımcı olmasının yanı sıra, bozukluğu geliştirme riski altında olan kimsenin daha iyi belirlenmesine yardımcı olabilir.

Sonuç

Literatür, depresyonu olan hastaların yaklaşık üçte ikisinin başlangıç ​​tedavisine remisyonu sağlamadığını ve tedavi edilmeyen tedavi sayıları ile yanıt vermeme olasılığının arttığını göstermektedir. Etkin olmayan tedavilerin sağlanması, kalıcı sıkıntı ve yetersiz esenlik, intihar riski, üretkenlik kaybı ve boşa harcanan sağlık kaynakları da dahil olmak üzere bireysel ve toplumsal maliyetler için önemli sonuçlar doğurmaktadır. Depresyondaki geniş literatür, depresyonlu insanlar için tedaviyi iyileştirme potansiyeline sahip çok sayıda biyobelirteç olduğunu göstermektedir. Uzun yıllardır yaygın bir çalışmaya tabi tutulan nörotransmiter ve nöroendokrin belirteçlere ek olarak, son zamanlardaki tartışmalar, enflamatuar yanıtı (ve daha genel olarak bağışıklık sistemini), depresyonda önemli rol oynayan metabolik ve büyüme faktörlerini vurgulamaktadır. Ancak, aşırı zıt kanıtlar, depresyonu olan kişilerin yönetimini ve bakımını iyileştirmek için biyobelirteç araştırması uygulanmadan önce ele alınması gereken bir takım zorlukların olduğunu göstermektedir. Biyolojik sistemlerin karmaşıklığı nedeniyle, geniş örneklerde kapsamlı bir dizi işaretleyicinin eş zamanlı muayeneleri, bireyler arasındaki biyolojik ve psikolojik durum arasındaki etkileşimleri keşfetmede büyük yarar sağlar. Hem nörobiyolojik parametrelerin hem de klinik depresyon ölçümlerinin ölçümünün optimize edilmesi, daha büyük bir anlayışı kolaylaştırır. Bu derleme ayrıca, depresyon biyolojisi ve tedavi direncinin mekanizmalarının tutarlı bir şekilde anlaşılmasında potansiyel olarak modifiye edici faktörlerin (hastalık, yaş, biliş ve ilaç gibi) incelenmesinin önemini vurgulamaktadır. Bazı belirteçlerin, bir hasta alt grubunda tedaviye yanıtı veya spesifik tedavilere direnci öngörmede en fazla vaat vereceği ve biyolojik ve psikolojik verilerin eş zamanlı ölçümünün kötü tedavi sonuçları için risk altında olanları prospektif olarak belirleyebilme yeteneğini artırabileceği muhtemeldir. Bir biyobelirteç panelinin kurulması, tanısal doğruluğu ve prognozu arttırmanın yanı sıra tedavileri, mümkün olan en erken psikiyatrik hastalık aşamasında bireyselleştirmek ve etkili yeni tedavi hedefleri geliştirmek için anlamlara sahiptir. Bu etkiler depresif hastaların alt gruplarıyla sınırlı olabilir. Bu olasılıklara giden yollar, klinik sendromları altta yatan nörobiyolojik substratlarla daha yakından ilişkilendirmek için yeni araştırma stratejilerini tamamlamaktadır. 6 Heterojenliği azaltmanın yanı sıra, bu fiziksel ve zihinsel sağlık arasındaki saygınlığın paritesine doğru bir kaymayı kolaylaştırabilir. Çok fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, ilgili biyobelirteçler ve depresif bozukluklar arasındaki ilişkinin kurulması, bireyin ve toplumsal düzeyde depresyonun yükünün azaltılması için önemli etkilere sahiptir.

Teşekkürler

Bu rapor, Güney Londra'daki Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü (NIHR) Biyomedikal Araştırma Merkezi ve Maudsley NHS Foundation Trust ve King s College London tarafından finanse edilen bağımsız araştırmaları temsil etmektedir. İfade edilen görüşler yazarlara aittir ve NHS, NIHR veya Sağlık Bakanlığı'nın görüşleri değildir.

Dipnotlar

İfşa. AHY son 3 yıllarında Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion'dan edindiği için onur ödülü aldı; Allergan, Livanova ve Lundbeck, Sunovion, Janssen'den danışmanlık için honoraria; ve Janssen ve İngiltere finansman kurumlarından araştırma desteği desteği (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC son 3 yıllarında Astra Zeneca (AZ), Allergan, Livanova ve Lundbeck'in danışmanlığı için honoraria ve Lundbeck ve Birleşik Krallık fonlama ajanslarından (NIHR, MRC, Wellcome Trust) araştırma desteği desteği almak için onur ödülü aldı.

Yazarlar bu çalışmada başka hiçbir çıkar çatışması bildirmiyor.

Sonuç olarak,Çok sayıda araştırma çalışması depresyon için yüzlerce biyolojik belirteç bulmuşken, pek çoğu depresif hastalıktaki rollerini veya biyolojik bilginin tanı, tedavi ve prognozu iyileştirmek için tam olarak nasıl kullanılabileceğini belirlememiştir. Bununla birlikte, yukarıdaki makale, diğer süreçler sırasında yer alan biyobelirteçler hakkındaki mevcut literatürü gözden geçirmekte ve klinik bulguları depresyonla karşılaştırmaktadır. Dahası, depresyon için biyobelirteçler hakkındaki yeni bulgular, daha iyi tedaviyi takip etmek için depresyonu daha iyi teşhis etmeye yardımcı olabilir. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi'nden (NCBI) atıfta bulunulan bilgiler. Bilgilerimizin kapsamı, kayropraktik ve omurga yaralanmaları ve koşullarıyla sınırlıdır. Konuyu tartışmak için lütfen Dr.Jimenez'e sormaktan çekinmeyin veya bizimle iletişime geçin 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

Ek Konular: Sırt Ağrısı

sırt ağrısı Dünya çapında iş ve sakat günlerde en sık görülen nedenlerden biridir. Nitekim, sırt ağrısı, sadece üst solunum yolu enfeksiyonları tarafından sayıca fazla olan doktor ofisi ziyaretleri için ikinci en yaygın neden olarak atfedilmiştir. Nüfusun yaklaşık yüzde 80'i yaşamları boyunca en az bir kez sırt ağrısı yaşayacak. Omurga diğer yumuşak dokular arasında kemikler, eklemler, bağlar ve kaslardan oluşan karmaşık bir yapıdır. Bu nedenle, yaralanmalar ve / veya ağırlaştırılmış koşullar gibi fıtıklı diskler, sonunda sırt ağrısı belirtileri yol açabilir. Spor yaralanmaları veya otomobil kazası yaralanmaları sıklıkla sırt ağrısının en sık nedenidir, ancak bazen en basit hareketler ağrılı sonuçlara neden olabilir. Neyse ki, kayropraktik bakım gibi alternatif tedavi seçenekleri, omurga düzeltmeleri ve manuel manipülasyonların kullanımıyla ağrıyı hafifletmeye yardımcı olabilir, sonuçta ağrı rahatlamasını iyileştirir.

EKSTRA ÖNEMLİ KONULAR: Düşük Sırt Ağrısı Yönetimi

DİĞER KONULAR: EKSTRA EKSTRA: Kronik Ağrı ve Tedaviler